肾素-血管紧张素系统在多种心血管疾病的发生及发展中发挥着关键性作用。随着神经激素抑制理论的逐渐确立，阻断肾素-血管紧张素系统的药物已成为现代心血管疾病治疗学的基石。基于大量循证医学研究结果，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的疗效已被充分论证，其在心血管疾病治疗中占据了重要地位，而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的上市与临床应用亦是心血管病药物治疗学领域一个重要进步。上市近20年来，随着一系列临床研究的先后结束，ARB类药物的临床地位不断得到巩固，并在高血压、缺血性心脏病、心力衰竭、慢性肾病等疾病防治中发挥着越来越重要的作用。然而，关于奥美沙坦的两项临床试验（ROADMAP研究和ORIENT研究）使ARB类药物的心血管安全性再次受到关注。现邀请河北省人民医院郭艺芳教授就这两项研究结果进行分析，并介绍如何正确看待ARB类药物的合理应用。
研究案例简介
奥美沙坦与糖尿病微量白蛋白尿预防对照（ROADMAP）研究
ROADMAP研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，将纳入该研究的患有2型糖尿病且至少有一种其他心血管疾病危险因素、但未诊断肾病的患者随机分为两组，分别予以奥美沙坦（40 mg/d）或安慰剂治疗，并根据病情联合使用ACEI或ARB以外的其他降压药物，平均随访3.2年。该研究的目的是评估奥美沙坦是否可延缓微量蛋白尿的发生。
结果显示，奥美沙坦治疗使受试者发生微量白蛋白尿的危险性降低23%，提示该药具有可靠的肾脏保护作用。然而，研究同时发现奥美沙坦治疗组患者心血管死亡发生率高于安慰剂组。
奥美沙坦降低终末期糖尿病肾病发生率（ORIENT）研究
ORIENT研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，对纳入研究的2型糖尿病肾病患者随机给予奥美沙坦（10~40 mg/d）或安慰剂治疗。为使血压达标，两组患者均可应用除ARB以外的其他降压药物（含ACEI）。主要复合终点是患者血清肌酐水平首次加倍、终末期肾病和全因死亡。
结果显示，与安慰剂组相比，奥美沙坦具有一定肾脏保护作用，但其心血管死亡率却有所增高。
研究结果分析
ROADMAP与ORIENT两项研究结果的公布，使部分学者和临床医生对奥美沙坦，甚至是其他ARB类药物的心血管安全性产生了质疑。
然而，在认真分析这两项研究的试验设计，特别是受试者的特征，可以发现接受奥美沙坦治疗的患者心血管事件发生率增加的原因可能与以下两方面有关。
过度降压
首先，血压过度降低可能对糖尿病患者预后产生不利影响。国内外多个指南性文件均推荐，将血压＜130/80 mmHg作为糖尿病患者的降压治疗目标值，但该目标值缺乏足够的证据支持，故将＜140/90 mmHg作为糖尿病患者的血压控制目标可能更为适宜。
2010年3月，美国心脏病学会年会期间公布的控制糖尿病患者心血管风险行动（ACCORD）试验显示，对于伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者，与＜140/90 mmHg的降压目标值相比，将血压降至120/80 mmHg并不能使患者有更多获益。
ROADMAP研究中，奥美沙坦治疗组与安慰剂组分别有15例和3例患者死亡，数据分析显示，死亡病例主要集中在收缩压＜120 mmHg且已发生心血管疾病的受试者中。
近年来，日渐增多的证据显示，对于已存在动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，血压水平J型曲线现象是不容忽视的一个问题。一定水平的循环血压是保证心、脑、肾等器官有效血液灌注的重要条件，过度降低血压可能会进一步加重病变组织器官缺血，进而对患者预后产生不利影响。
此外，对ROADMAP研究的不同亚组分析亦显示，基线收缩压水平较高者（＞135 mmHg）获益更为显著，这从另一个侧面说明了同样的问题。
因此，ROADMAP研究可能再次提示，将2型糖尿病患者收缩压控制在130~140 mmHg是科学合理的，过于激进的降压治疗可能会增加患者不良心血管事件风险，并对其预后产生不利的影响。
联合用药不合理
其次，不合理的联合用药亦会增加不良心血管事件风险。
美国与欧洲的相关指南性文件中，将ACEI与利尿剂、ARB与利尿剂、ACEI与钙通道阻滞剂、ARB与钙通道阻滞剂推荐为优先选择的联合用药方案。
我国高血压防治指南中，除推荐上述4种组合外，还将钙通道阻滞剂与利尿剂、钙通道阻滞剂与β受体阻滞剂推荐为优先选择的联合用药方案。
无论国内或国外指南均不推荐联合应用ACEI与ARB。因为，这两类药物作用机制相似，联合应用时很少改善其治疗效果，相反，不良反应发生率却明显增加。
然而，ORIENT研究中，72.7%接受奥美沙坦治疗的糖尿病患者同时应用了ACEI类药物，这可能是导致该组患者不良心血管事件发生率较高的一个重要原因。
ARB类药物作用机制
虽然ACEI与ARB均作用于肾素-血管紧张素系统，但二者作用机制有所不同。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统重要的活性物质，对心血管系统具有收缩血管，促进细胞增殖、基质形成及醛固酮分泌等不良作用，这些作用均通过AT1受体介导，而AT2受体在一定程度上可对抗前者的作用。
ACEI类药物主要通过抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化，进而抑制由AT1受体介导的血管紧张素Ⅱ活性，且ACEI类药物可通过增高缓激肽与血管紧张素（1-7）活性而发挥有益作用。
ARB类药物主要是选择性阻断AT1受体（但不影响AT2受体），从而对心血管系统产生积极作用，包括降低血压、抗细胞增殖及减少醛固酮分泌等。
ARB类药物的合理使用
近年，ARB类药物应用日益广泛，被推荐为抗高血压一线药物，可用于所有无禁忌证高血压患者的初始和（或）维持治疗。
我国高血压防治指南建议，高血压合并糖尿病肾病、蛋白尿或微量蛋白尿、心力衰竭、左心室肥厚、代谢综合征等，应优先选择ARB类药物。对于伴糖尿病的高血压患者，ARB类药物除可降低血压外，还可对糖代谢产生积极作用，故可作为首选药物。此外，ARB类药物亦可作为不能耐受ACEI类药物的慢性心力衰竭及冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的替代治疗。但妊娠女性、高血钾及双侧肾动脉狭窄的患者则应禁用。
对于须联合用药的高血压患者，ARB与利尿剂、ARB与钙通道阻滞剂均可作为首选组合方案，但不推荐联用ARB类与ACEI类药物；用于降压治疗时亦不推荐联用ARB类与β受体阻滞剂；血肌酐≥265 μmol/L（3 mg/L）时，不建议应用ARB类药物，以免加重肾功能损害；若患者存在严重冠状动脉病变且血压低于120/80 mmHg，一般不宜应用包括ARB类药物在内的降压药物，以免过度降低血压。
一般来说，ARB具有良好的安全性与耐受性，不良反应较少，偶见腹泻，减量或停药后症状可消失，长期治疗时可能引起高血钾与血肌酐升高，应注意监测。
