阿帕替尼中国研究登上国际舞台

　　2014年6月2日下午2：15分，美国芝加哥国际会展中心学术报告厅，一位中国专家登上美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的讲台，报告一项来自中国的研究成果。这在ASCO成立半个世纪的历史上还是首次。

　　复旦大学肿瘤医院李进教授关于阿帕替尼治疗晚期胃癌Ⅲ期研究的报告，标志着中国肿瘤临床研究水平获得了全世界学术同行的认可。同时，阿帕替尼的研发者——江苏恒瑞医药股份有限公司也在全球医药市场上隆重登场。

　　梦想瞬间

　　50年来的第一次中国报告

　　结束了在ASCO年会上的报告，李进教授收到了中山大学附属第六医院邓艳红教授的贺信。李进给她的回复是：“世界终究是你们的！我带了个头，你们要紧紧跟上，以后就看你们的了！”

　　他报告的“阿帕替尼治疗晚期胃癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅲ期临床研究”是由中国专家主导、联合全国38家医院，超过100名医生和300多名护士、辅助人员参加的大型临床研究，首次证实小分子抗血管形成药物阿帕替尼治疗胃癌的有效性。该研究还入选了2014年ASCO年会优秀论文，中国研究第一次获此殊荣。

　　“优质试验”背后真正的压力

　　阿帕替尼Ⅲ期临床研究在国际上引起了热烈的反响，中央电视台和新华社均派记者来到会场进行跟踪报道。演讲结束后中央电视台、新华社、美国中文电视台、健康报、医脉通、丁香园等10几家媒体相继采访了李进。

　　“中国临床药物试验的起步是从加入WTO开始的。过去，我国只是仿制，加入WTO后，就不能再单纯仿制了，必须走自己的创新道路。但是，科学从来就不是一蹴而就，需要脚踏实地，一步一个脚印。”李进坦承，过去他和他的团队参与过很多跨国企业的创新药物临床试验，但从未有机会牵头过。“随着我国研究者水平的不断提高,我们有机会参与并牵头世界水平的创新药物临床试验，这是一次来之不易的新起点。”

　　对于此次试验的成功，李进表示“获奖之前就有预感”。他说，由于这项研究的意义重大，做的时候就特别认真，非常注重临床试验的质量。比如，这项研究参试人员最终脱落率仅7%，也就是说，试验中只有低于7%的病人因各种原因半途退出。而国际试验标准是脱落率一般不超过20%，低于10%的，应该是“优质试验”了。除了随机、双盲、多中心等达标外,其前瞻性也被国际权威界所认可。

　　李进说：“改革开放后，我国的体育、经济、科技都取得了很大的进步，但新药研发上总体明显落后于先进国家和地区。经过这些年的共同努力，今天的报告证明了国际对中国专家和中国医学临床试验水平的认可。但我不认为从此就是世界先进水平了，我们还差得远。今天小小的成功鼓励我们奋起直追，我现在真正感到了压力。”

　　临床研究应更受重视

　　8年的临床试验，换来了圆梦瞬间。李进认为，阿帕替尼Ⅲ期临床研究的意义不仅仅在于一个药的成功，对我国医学研究的方向也会带来深刻的影响。

　　李进说，医疗机构和各项科研基金应该重点支持临床研究。临床医生不应该成为养老鼠和养细胞的好手，而应该成为临床研究的能手。养老鼠、尾静脉注射、细胞培养，这些工作可以是医院工作的一部分，但不应成为主要部分。基础研究可以由研究所和大学的基础研究部门去做，转化研究可以由上述部门和医院共同协作，而临床研究应该成为医院科研工作的主体。做好临床研究，为将来的临床实践做指引，为病人提供更好的服务。

　　作为阿帕替尼研究的主要牵头人，解放军南京八一医院秦叔逵教授对这项研究体会深刻。他表示，因为人种、地区和生活习惯等差异，肿瘤的流行病学、病因学、分子生物学特征、临床表现和分期以及治疗策略都存在明显不同。阿帕替尼的Ⅲ期研究是针对中国晚期胃癌患者进行的，在标准治疗无效后，仍能获得良好效果，实属难得。“这项研究提示我们，不能完全指望国外学者的研究结果，对于胃癌、肝癌、食管癌和鼻咽癌这些我国高发肿瘤，我们自己要多下功夫进行研究。也希望政府部门给予更多关注，进一步推动肿瘤临床研究。

　　研发故事

　　认真做一件没做过的事

　　“由于我国医药市场还是以仿制药为主，所以即便是大牌的专家，也很少有机会牵头一项具有国际水准的临床试验。”正因如此，牵头阿帕替尼治疗晚期胃癌Ⅲ期研究的两位专家——解放军南京八一医院秦叔逵教授和复旦大学肿瘤医院李进教授对这个机会都格外珍惜。

　　为中国公众研究新药

　　两位教授与阿帕替尼的首次结缘是在2006年，江苏恒瑞医药公司董事长孙飘扬在一次会议上偶遇李进教授，谈起了阿帕替尼临床试验遇到的困难。当时，中国专家还未适应自主创新的新环境，临床试验也是摸着石头过河，更多是参加全球多中心临床试验，在统筹管理上也没有经验，无从下手。于是，在秦叔逵教授的竭力推荐下，李进教授主持了阿帕替尼的开发工作。

　　秦叔逵说，临床专家之所以对阿帕替尼这么感兴趣，一是因为它是国家“十一五”重大新药创制专项，已拥有4项发明专利，其中两项为全球专利，中国人拥有自主知识产权；另一方面是因为在胃癌治疗领域还没有非常有效的药物。

　　他介绍说，中国的胃癌发病率和死亡率占全球近一半。胃癌过去在中国排名是第一位，近年来由于受到污染等原因影响，肺癌上升为第一位，但胃癌仍然高居第二位。需要关注的是，胃癌的发病率近年来在美国、日本等国呈下降趋势，5年生存率也在提高，但是在中国的发病率仍居高不下，与发病原因不明确、环境污染日趋严重、卫生发展不平衡等因素有关。

　　“胃癌在农村地区发病相对较多，由于检查手段的约束，普遍发现较晚。在临床上，胃癌早期发现比例不到10%，大部分都是中晚期。”秦叔逵说，中晚期胃癌的治疗手段有限，过去主要依赖化疗，化疗药物分别是“老三板斧”和“新三板斧”。 “老三板斧”就是顺铂、氟尿嘧啶、表阿霉素。而“新三板斧”是氟尿嘧啶衍生来的希罗达，以及口服氟尿嘧啶等药物；顺铂的新衍生药物奥沙利铂；新一类紫杉类，如紫杉醇和多西紫杉醇。虽然医生尝试了这6种药的不同组合，但疗效一直不尽如人意。

　　在肺癌等肿瘤的治疗方式不断更新的情况下，胃癌的研究却进展缓慢。秦叔逵分析，新药的研发主要在发达国家，但由于那里的患病人群少，研究也就不足。因此，针对中国胃癌患者的阿帕替尼研究具有非常重要的意义。

　　未知旅程的跋涉

　　“8年中，大大小小的碰头会、研讨会不知道开了多少次。”李进体会到，主持临床试验是非常耗费精力的，过程充满着未知。

　　李进回忆说，Ⅱ期临床试验刚开始的时候，入组病人就出现了意外情况，他赶紧叫停了试验。后来调查出了原因，是医生经不住患者的恳求，将不符合入组要求的患者纳入进来了。而临床试验入组的条件是明确的：一是手术后二线化疗失败的晚期胃癌病人；二是至少是能吃饭、睡觉、走路；三是即便不吃药也能存活3个月。

　　这件事之后，李进赶紧立规矩：每个病人入组都要先由管床医生填写入组申请，他亲自审查病人的详细情况、以往手术和化疗的历史仔细记录。审查通过后，该病人才能够参加临床试验。如有必要，还需入组的医生或辅助人员用手机拍摄病人照片传送到总部，确认病人确实具有良好的状态，才能参加试验。最终患者脱落率只有不到8%（国际标准是不高于20%）。如此高的研究质量也是ASCO收录这个研究获评优秀论文的原因之一。

　　“阿帕替尼从Ⅰ期到Ⅲ期，试验过程花费了8年，近千人参与了这项研究工作，试验成本超过2亿元。”李进回顾研发历程，庆幸经过大家的努力，最终的结果是非常好的。

　　据介绍，阿帕替尼治疗晚期胃癌Ⅲ期临床研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共招募了273位二线化疗失败的晚期胃癌患者。结果表明，阿帕替尼较安慰剂能显著延长中位生存期（从140天延长到195天）。“单从时间来看，55天并不长，但是对于晚期胃癌患者，这一生存获益来之不易。”李进说。

　　阿帕替尼研究填补空白

　　阿帕替尼早在Ⅱ期临床研究的时候就已经成名。

　　据秦叔逵介绍，阿帕替尼的Ⅰ期和Ⅱa期研究是在复旦大学肿瘤医院完成的单中心试验。之后，进行了随机对照、双盲、全国多中心的Ⅱb期研究，主要探索阿帕替尼用于标准化疗之后的已有转移的胃癌患者，共纳入141位患者，随机分为3个组，安慰剂对照组、阿帕替尼850毫克 qd（一天一次）组和阿帕替尼425毫克 bid（一天两次）组。结果与对照组相比，阿帕替尼不仅具有客观有效率，同时具有生存获益，三组的中位总生存期分别为2.5、4.83和4.27个月，中位无进展生存期分别为1.4、3.67和3.2个月。因此，该研究论文获得国际顶级肿瘤学专业期刊《JCO》杂志的认可，在去年9月份全文发表。

　　秦叔逵说，阿帕替尼用于晚期已有转移，同时在标准化疗后进展的胃癌患者，属于三、四线甚至以上的治疗，证明其仍然有效。这是第一个发现和证明，通过三线以后治疗，仍能够延长晚期已有转移胃癌患者生存期的大型多中心临床研究，填补了这一治疗领域的空白。

　　此外，作为VEGFR2的高度选择性抑制剂，阿帕替尼再次证明抗肿瘤血管生成剂治疗胃癌是有效和安全的。“这只是‘万里长征’的第一步，作为抗肿瘤血管生成剂，未来还要进行一系列的深入研究和深度开发，包括阿帕替尼与化疗、其他的靶向药物以及联合使用治疗晚期胃癌的研究；能否将其在晚期胃癌治疗中从三线提到二线甚至一线的研究；作为手术前后辅助治疗和新辅助治疗的研究等。”秦叔逵说。

　　记者手记

　　在巨人肩膀上跳舞

　　见证国产新药的诞生总是一件令人振奋的事，但我们也常常会为这些创新企业担心：他们是否有能力让新药进入医院，送到临床？这个新药会不会是昙花一现，企业有没有后续产品？犹如一个影视明星，也许偶尔遇到一个好的角色，一举成名，而真正的艺术家是无数个经典形象的累积。

　　现在的恒瑞可以说已经走进了“艺术殿堂”，20多年的创新路探索，他们已经形成了扎实厚重的产品体系。从仿制药的销售中，恒瑞建立起了一支能打得过原研药的销售队伍，在几个重点的疾病领域中，这支队伍的渠道可以贯通大医院和基层，网络可以覆盖全国。未来每年将有1个~2个新药上市，这个节奏使得恒瑞的资金足以支撑后续产品的研发，整个企业走上了良性运行的轨道。

　　在采访中，恒瑞的研发思路给记者的印象最深刻，先找市场再动手。相比起一些企业在研发投入上的义无反顾，恒瑞的思路似乎有些保守，甚至功利，但这才是中国制药企业现阶段最实用的创新路径。每当有“重磅炸弹”专利过期，我们已经习惯了在仿制药申报名单中寻找恒瑞，其实他们做的远不止这些。

　　孙飘扬一直在强调，他们是在研究药，研究原研药的效果是否能够进一步提升，不良反应是否可以更少。在原有化合物的基础上进行修饰、加工，“恒瑞创造”从一开始就站上了巨人的肩膀。在医生面前，他们可以不用介绍，新药有多么有效，只要说，“我们的效果是一样的，只不过它不会带来腹泻和皮疹”，这样医生很快就能接受了，这是恒瑞研发的精妙之处。