因人施治 从基因检测起步

　　个体化医学是根据人体基因的特征和差异，预先确定不同基因型的患者对某种药物治疗的疗效差异，针对个体的特点进行准确治疗。这是21世纪世界医学发展的主要方向，其中个体化用药占有重要位置。

　　临床上同病同治不同疗效的现象比比皆是，面对一些格外棘手的患者，以往医生只能无奈的解释为个体化差异。如今，以药物基因组学理论为基础的“个体化药物治疗”可以实现量体裁衣式的个体化给药，它可以帮助医生解决如下用药问题。

　　个体化用药 可防毒副作用

　　通过检测某些特定基因型，首先可以避免某些药物致死致残的严重不良反应。以治疗儿童癫痫的药物卡马西平为例，携带人白细胞抗原HLA-B*1502等位基因的癫痫患者使用该药时容易发生重型大疱型多形红斑等严重皮肤不良反应，甚至可危及生命。国家食品药品监督管理局已在卡马西平说明书中增加了警告，建议用药前进行基因测定。研究显示，中国人群中携带HLA-B*1502等位基因的人群比例为4%～22%。因此，患者在开始使用卡马西平治疗之前应进行基因检测，若检测结果呈阳性，则不宜使用卡马西平。

　　为避免这类药物毒副作用，我院信息系统在原有医嘱处方监测与警示功能的基础上，嵌入了处方个体化用药自动监测与警示功能，患儿疾病诊断及药物治疗与其基因信息密切关联。当医生为患儿处方某一特殊药物时，医疗信息系统将根据药物基因检测要求，自动分析有关检测信息。同时，若儿童患有特定遗传性疾病，信息系统中将自动屏蔽某些不宜使用的药物，同时显示提示信息，提醒临床医生治疗中给予特殊考虑。

　　个体化医学 可实现精准选药

　　以往临床各病种所采取的标准化治疗方案的有效率为50%～85%，因此有相当一部分患者因个体差异而难以获得较好的疗效。如：β2肾上腺素受体激动剂是治疗哮喘的一线用药，该类药物的疗效差异就与人体ADRB2基因多态性相关。研究证实，β2肾上腺素受体激动剂用于Gly16基因纯合子哮喘患儿的疗效较好，用于Arg16基因纯合子哮喘患儿的疗效则较差。而选择性的抗胆碱药噻托溴铵则相反，Gly16基因纯合子哮喘患儿，对于噻托溴铵治疗的应答较差，应答率仅为25%左右；而Arg16基因纯合子哮喘患儿对于噻托溴铵治疗的应答较好，应答率高达60%左右。所以对于基因检测结果为Arg16基因纯合子的哮喘患儿，单用β2肾上腺素受体激动剂疗效不理想，可换用噻托溴铵。

　　再以治疗胃溃疡和胃炎的代表药物奥美拉唑为例，在中国人群中有3%的人是代谢酶CYP2C19超快代谢型，有35%的人是代谢酶CYP2C19快代谢型，对于这些患者使用标准剂量的奥美拉唑治疗并不理想，需要增加药物剂量。临床实践证实，根据基因检测结果调整奥美拉唑的剂量后，这些患者通常两周即可治愈。

　　个体化医学 扩展临床治疗思路

　　目前孕妇需补充叶酸已经被普遍接受，然而对我国女性进行基因筛查发现，有两个基因MTHFR 677和MTHFR1298与孕妇机体的叶酸利用能力密切相关。当这些基因发生突变时，孕妇补充的叶酸无法转化为活性代谢产物5-甲基四氢叶酸被利用。调查显示，约30%的中国孕妇由于基因完全突变，服用叶酸无效；约40％的中国孕妇基因突变较轻，叶酸利用率仅为60％，服用叶酸效果不理想；仅有约30％的中国孕妇基因正常，其机体可以正常利用叶酸。叶酸无法被有效利用，不仅影响婴儿智力发育，还是孕产妇抑郁症和儿童自闭症的高危因素。当基因突变的影响被明确解释后，孕妇就可以通过直接补充叶酸的活性代谢产物5-甲基四氢叶酸，越过基因缺陷，达到促进婴儿智力发育、减少孕产妇抑郁症和儿童自闭症的治疗目的。

　　另一种名叫PAI-1的基因也是在孕妇中很重要的。人们发现存在PAI-1基因突变的孕妇，发生反复流产的风险，以及体外受精不着床的风险，是未突变者的44～55倍。在此基础上进一步研究发现，该基因突变影响了孕妇胚胎血供并最终引发习惯性流产。于是，一种新的通过抗凝治疗促进局部血运的治疗思路呼之欲出：通过在妊娠头三个月，使用阿司匹林或肝素治疗这一基因突变所致的习惯性流产，是一种有效的治疗方法。

　　总之，在为患者选择药物和调整药量的过程中，基因检测可以帮助临床药师和医生做到真实而有效的个体化治疗。