技术转化究竟有多难

  从基础到临床转化成功率不足1%

  在生物医学领域，科学家和科技政策专家越来越强调要加强转化研究。关于基础研究成果向临床应用成功转化的比例这一量化问题，很难回答。目前国内外学者在谈论这一问题时，引用最多的证据（也是目前唯一的实证研究）就是美国斯坦福大学卫生研究与政策专家John P.A. Ioannidis及其同事，于2003年在American Journal of Medicine上发表的《具有广阔前景的基础科学研究向临床应用的转化》一文。

  Ioannidis等以1979年~1983年在6大顶尖基础研究期刊——《科学》、《自然》、《细胞》、《生物化学杂志》、《实验医学杂志》、《临床研究杂志》上发表、并被作者宣称具有创新性的治疗或预防前景的101篇基础研究论文为样本，对其是否转化为临床试验或临床实践进行了评估。主要考察反映这些基础研究发现向临床转化的指标，包括：临床试验结果的发表时间、阳性临床试验结果的发表时间以及批准临床应用的时间。这些指标的观察期都截止到2003年。

  结果表明：一、20年后，只有1/4（27个）基础研究发现进入了临床试验，即至少发表了1篇相关的临床试验论文，仅有不到1/5（19个）的基础发现在临床试验中能看到阳性结果。实际只有5个获得临床许可应用，真正对临床实践有重大影响的仅有1个，就是血管紧张素转换酶抑制剂（N-羧甲基二肽）；其余4个因不良反应或与竞争产品相比优势不显著，而未在临床实践中广泛应用。

  二、101项新发现中有3/4甚至没能进入临床研究，仅停留在基础发现阶段。其中企业参与研究或企业资助的基础研究进入临床试验的比例相对较高。这类研究从基础发现到临床试验的转化速度，大约为没有企业参与或资助的项目的8倍。

  也就是说，即使对于明确具有广阔临床应用前景的基础研究成果，成功转化为临床应用的也不到1%。当然，这样的转化率可能也算不错了，因为作者选取的都是高水平期刊上的基础研究成果。

  另据《科学》报道，消耗大量资源的全基因组关联研究（GWAS），早已将3700多个DNA单核苷酸变异（SNPs）指向427种疾病或特征，但有53%的尝试无功而返（dead hit），未显示出应有的临床价值。在临床迫切需要对疾病深入认识的同时，大量基础研究成果却被搁置。可见，基础研究成果向临床研究和临床实践转化的成功率很低，即使这些成果在发现之初都被宣称很有应用前景。

  Ioannidis等开展的研究解决了长期以来医学界和政策界持续讨论、但一直难以量化的问题。

  从提出新发现到临床试验平均花24年

  从基础发现转化到临床应用，有时滞是必然的，也是必需的。因为我们要确保新药或新技术的安全性和有效性，但是我们还应该努力使时滞最优化。在提到基础研究向临床转化的时滞时，大家最常引用的数据是17年。

  2000年，美国密苏里州大学的Balas和Bohen最早测量出从生物医学研究发现到临床实践的转化时滞约为17年，这一结论被美国总统和至今共计500多篇期刊论文引用。后续学者Wratschko也认为，从药物研发到成功上市也需要17年。

  2008年，John P.A. Ioannidis及其同事又在《科学》上发表了《药物转化研究的生命周期》一文。该文基于前述以基础研究文献为出发点进行分析得出的“1%的转化率”的结论，进一步加深了药物研发面临巨大挑战的担忧——一些非常有名的随机临床研究所针对的药物，在后来更大规模或更佳设计的研究中却被认为没有相应的效果，或效果不如预期的大，作者对若干种药物的转化研究生命周期进行了实证评估，这是以临床研究文献为出发点的。

  他们在Web of Science数据库中检索了1990年~2004年发表的所有有关药物临床试验的文献，从中选取至少有1篇相关文献的被引次数超过1000次的那些药物作为样本。作者最终选出了32个针对特定适应证的药物，测量其转化时滞。到2006年底，19个药物中有14个得到后续研究的进一步证实，5个未被提出异议；另外13个药物在后来的更大规模或更佳设计的对照试验中，有5个被认为无效，有8个被认为效果并不如其开始提出的那么好。

  总体来看，从首次发现到最早的高被引临床试验文献问世之间的转化时滞中位数为24年。对于那些后来效果被进一步证实或未提出异议的19个药物，转化时滞的中位数为16.5年。成功转化最快的是治疗HIV-1感染的茚地那韦（作为三重抗逆转录病毒治疗的一部分）和治疗心肌缺血的生物药品制剂阿昔单抗，它们从专利授权到高被引随机试验论文发表只用了4年。如此快的转化速度归功于从分子学到临床研究的多学科交叉合作。

  那些后来被证明无效或效果不好的药物，有一些也最终获得转化，但转化得很慢。例如黄酮类、维生素E、雌激素类都是在文献出现的数十年后，最终才在20世纪90年代被发现具有良好效果。因此，在宣称老的药物具有新的效果时要格外谨慎，因为这一效果容易被夸大。

  鉴于高被引临床试验文献涉及的药物有那么多遭到否定，所以需要鼓励人们对已提出的药物疗效进行广泛的重复研究和进一步确认。