阿司匹林在冠心病二级预防中的作用已得到肯定，但在一级预防中的价值一直存在争议。2016年4月11日，美国预防服务工作组(USPSTF)在《内科学年鉴》杂志发布“阿司匹林用于心血管病(CVD)与结直肠癌一级预防的建议声明”最终版本，阿司匹林再次成为业界瞩目的焦点。本期我们简要梳理USPSTF声明主要内容及海外专家观点。
USPSTF核心推荐
●50~59岁、10年CVD风险≥10%的人群应用阿司匹林一级预防可实现最大净获益;如果出血风险不高、预期寿命≥10年且愿意每日服用小剂量阿司匹林至少10年，建议应用以预防CVD和结直肠癌(B类推荐)。
●60~69岁、10年CVD风险≥10%的人群亦有可能从阿司匹林中获益，但净获益由于消化道出血风险升高及结直肠癌获益降低而较小，这部分人群应用阿司匹林一级预防应个体化(C类)。
●70岁以上和50岁以下人群，目前证据尚不足以权衡风险和获益，不推荐应用阿司匹林预防CVD和结直肠癌(I类，证据不充分)。
心血管病预防
支持与争议并存
1988-2005年，6项大规模随机对照研究的相继发布引发大家对阿司匹林一级预防的关注。PHS是阿司匹林一级预防领域的里程碑式研究。该研究显示，阿司匹林使首次心肌梗死发生风险降低44%，但未证实对卒中的益处。TPT、HOT和PPP得出相似结论，即阿司匹林一级预防可有效降低心血管事件发生率。但BMD结果与PHS不一致，阿司匹林不能降低心肌梗死发生率，且卒中发生率出现轻度升高趋势。WHS则显示，阿司匹林不能显著降低主要心血管事件风险，但可显著降低卒中风险。
2009年，抗栓试验协作组(ATT)对这6项试验进行了荟萃分析，结果显示，阿司匹林一级预防可使主要血管事件风险降低12%，主要得益于降低非致死性心肌梗死风险23%，但对卒中和心血管死亡无显著影响。
2009年USPSTF发布建议声明：男性45～79岁、女性55～79岁，如果CVD获益大于胃肠道出血风险，建议服用阿司匹林(A类);男性<45岁、女性<55岁，不推荐阿司匹林一级预防(D类);80岁以上人群，不推荐(I类)。
2014年，美国食品与药物管理局(FDA)发表声明称，目前无足够证据支持广泛使用阿司匹林进行心肌梗死和卒中的一级预防。
2016年，USPSTF进一步纳入5项一级预防试验(JPAD、POPADAD、AAA、ETDRS、JPPP)。结果显示，非致死性心肌梗死相对风险降低22%、卒中和死亡无显著差异、胃肠道大出血风险增加58%。据此，USPSTF更加细化了对阿司匹林一级预防的人群分类、并调整了推荐等级。
结直肠癌预防
5~10年后可能获益
2007年USPSTF发表声明，反对在结直肠癌一般风险人群中常规使用阿司匹林预防结直肠癌。然而，随后发布的几项研究带来了转机。
在系统回顾近20项研究后，USPSTF指出，在CVD一级预防试验中，3.6~10.1年随访显示，阿司匹林和对照组癌症死亡率[相对风险(RR)=0.96，10项试验]和癌症发生率(RR=0.98，6项试验)相似。在CVD一级和二级预防试验中，服用阿司匹林者20年结直肠癌死亡率降低(RR=0.67，4项试验);阿司匹林服用10~19年后，显示出降低结直肠癌发病的获益(RR=0.60，3项试验)。
USPSTF认为，结直肠癌预防在阿司匹林总体健康获益中扮演重要角色。患者需应用阿司匹林至少5~10年，方可实现此种潜在获益;因而，在50~59岁开始应用更有可能产生效果。
■专家观点
“阿司匹林预防CVD净获益较小，预防结直肠癌仍有很多不确定之处。”
英国牛津大学拜金德(Baignet)教授在同期述评中称，USPSTF最新结果与ATT报告基本相同，不出意料，他们均发现阿司匹林具有轻度心血管获益、以及较小的出血风险，并且均发现阿司匹林净获益较小，约为减少1~2起事件/1000人-年。ATT分析显示，CVD与出血的绝对风险呈正相关，因而，即使合并多个CVD危险因素的人群，应用阿司匹林的净获益可能也比较小。
WHS研究长期随访结果表明，隔天服用100mg阿司匹林可减少结直肠癌风险，该获益在10年后出现;但PHS研究进一步随访结果尚不明确(此前12年随访显示，隔天服用325mg阿司匹林对结直肠癌预防没有效果)。正在进行中的ACCEPT-D、ARRIVE、ASPREE、ASCEND、TIPS-3等研究将提供更多信息。
“阿司匹林不是万能药，控制和预防CVD最根本的措施需要从降低危险因素做起。”
美国美国奥克斯纳诊所奥克斯纳诊所高磊医生在接受本报记者采访时称，CVD的众多危险因素(除高胆固醇外)同样也是主要出血危险因素，包括年龄、男性、高血压、糖尿病、吸烟以及肥胖等。因此，在合并多个心血管危险因素的人群中，使用阿司匹林的获益会在很大程度上被出血风险降低。我们需认识到，阿司匹林不是万能药，它的使用需要与并发症风险相联系。控制和预防CVD最根本的措施需要从降低危险因素做起。2010年美国心脏学会(AHA)发布的心血管疾病人群预防指南，即“Life’sSimple7”，很好地概括了7个主要的心血管危险因素，即运动、戒烟、饮食调整、控制体重、控制血压、降低血糖和控制胆固醇。一项大型临床试验发现，达到5项指标以上的人群将比一项都不达标的人群在5年内降低55%的死亡率。
“几项正在CVD高危人群中进行的研究有望带给我们更多认识。”
阿司匹林一级预防的早期积极拥护者麦克马斯特大学(McMaster)尤瑟夫(SalimYusuf)博士在接受外媒采访时称，“现在我认为支持阿司匹林一级预防的证据不够充分。很重要的一部分数据均来自低危人群(例如医生和其他健康从业者)。几项正在进行中的试验关注无CVD的高危人群(老年、合并糖尿病、其他危险因素)，其结果有望在5年之内揭晓，届时将带给我们更多认识”。
USPSTF声明指出，阿司匹林一级预防获益与风险的权衡取决于4个关键因素
1 出血风险 在胃肠道或颅内出血高风险人群，阿司匹林应用弊大于利。
阿司匹林长期应用增加胃肠道出血风险，其危险因素包括大剂量、持续时间长、消化道溃疡或上消化道疼痛病史、出血性疾病、肾衰、严重肝脏疾病以及血小板减少。此外，小剂量应用阿司匹林增加胃肠道和颅内出血的危险因素还包括合用抗凝药与非类固醇类抗炎药、高血压未控制、男性及老年。
2 患者意愿 那些不愿意长期、每日服药的患者，不适合应用阿司匹林进行一级预防。
3 基线CVD风险 与CVD风险接近10%阈值的人群相比，CVD风险越高，从阿司匹林治疗中获益越多。尽管CVD风险较低者仍然有可能获益，但达到良好获益-风险比的可能性降低。
4 年龄 50~59岁：该年龄段人群获益最大。
60~69岁：在该年龄段人群中，CVD风险越高，获得良好获益-风险比的可能性越大;年龄越小，从结直肠癌预防中获益的可能性越大。该年龄段患者如果依照医生的建议已开始服用阿司匹林，应坚持用药除非出现新的出血风险。
70岁以上：无法权衡获益与风险。如果已经开始服用阿司匹林，应与医生讨论是否应该继续用药。
乔治城大学(Georgetown)医学院家庭医生林林((KennyLin)博士在接受外媒采访时称，“在实际操作中，我感受到USPSTF推荐有时很难落实，我们需要使用风险计算器和量表来权衡不同年龄患者心血管预防与出血风险。有些患者风险与获益相当，这就需要临床医生与患者共同决策。”
美国奥克斯纳诊所高磊医生所高磊医生在接受本报记者采访时称，USPSTF新指南更具证据性、科学性、合理性，应该会为更多临床工作者和有效人群所接受。其他指南的建议针对阿司匹林一级预防建议，全球指南存在一定差异。2010年AHA和美国脑卒中学会(ASA)一级预防指南建议，10年CVD风险为6%~10%的患者，建议服用小剂量阿司匹林。美国糖尿病学会(ADA)建议，10年CVD风险>10%且出血风险不高的1型或2型糖尿病患者，建议服用小剂量阿司匹林。
然而，2012年《欧洲心血管病预防指南》建议，无明确心血管或脑血管疾病者，考虑到出血风险，不建议应用阿司匹林作为一级预防(Ⅲ，B)。
在我国，2013年《抗血小板治疗中国专家共识》建议，对于心脑血管疾病一级预防，合并下述3项及以上危险因素者建议服用阿司匹林75~100mg/d：男性≥50岁或女性绝经后、得到初步控制的高血压、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖、早发心脑血管病家族史(男性<55岁、女性<65岁)、吸烟。合并慢性肾病的高血压患者也应使用阿司匹林。
表1 在1万名男性中，服用阿司匹林对特定事件（终生）的影响
表2 在1万名女性中，服用阿司匹林对特定事件（终生）的影响
