丹麦当地时间10月7日～11日，2016年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在丹麦哥本哈根如期举行。
9日，中山大学肿瘤防治中心张力教授报告了一项国产第三代EGFR-TKI(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂)I期临床试验结果(NCT02274337)，医学界记者也在第一时间对张力教授进行了采访。
首次人体试验研究细节揭秘
该试验药物为我国纯自主研发的新药AC0010(艾维替尼)，是针对T790M突变耐药位点的三代EGFR-TKI。
研究于2014年10月启动，截止今年8月共入组52例经EGFR-TKI治疗后耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，评价AC0010的安全性、抗肿瘤活性、药代动力学等信息，并试探II期临床试验的推荐剂量。
试验共设置9个药物剂量坡度，分别为：50mg，Qd;100mg，Qd;200mg，Qd; 350mg，Qd; 175mg，Bid; 250mg，Bid; 550mg，Qd; 300mg，Bid; 200mg，Tid。
1.药物相关不良反应：
试验中发现的药物相关不良反应包括：腹泻、皮疹、转氨酶升高、瘙痒、手足综合征、恶心、食欲下降、甲沟炎、间质性肺炎等，多数为轻度(不良反应事件评价标准CTCAE≤2级)。3例患者出现导致剂量限制的不良反应，包括：3级ALT升高(200mg，qd)，AST升高(250mg，bid)及皮疹(550mg，qd)。5例患者出现严重不良反应：2例间质性肺炎，1例ALT升高，1例皮疹和1例食欲下降。
2.肿瘤治疗情况
试验的总体有效率(ORR)为38.9%，疾病控制率(DCR)为73.1%，其中包括7例T790M阴性突变。每日有效剂量在350mg至600mg之间，ORR为55.6%，DCR为86.1%。一日两次(bid)的ORR为62%，DCR为90%，高于一日一次(qd)和一日三次(tid)。
目前有患者仍在继续进行治疗，观察到的最长使用时间为56周。
3.药代动力学
在100~550mg剂量范围内，药物代谢动力学与药物剂量成比例关系。中位血浆半衰期为7.8小时(7.6~8小时)，没有观察到食物影响。
与QD剂量相比，BID的剂量方法能够缩减0.4倍的血浆浓度波动，提高2-3倍最小血药浓度，1.28倍AUC曲线下面积。
4.试验病例举例
在汇报中，张力教授也展示了2例病例(如下图)：
左侧的病例为一名50岁的NSCLC男性患者，接受吉非替尼治疗16个月，出现了T790M突变耐药，后给予AC0010 250mg Bid口服，12周后达到影像学部分缓解(PR);右侧病例为63岁的NSCLC女性患者，接受了36个月的吉非替尼和3个月阿法替尼的治疗，实验室确证T790M突变，给予AC0010 300mg Bid口服后4周达到部分缓解，12周仍然为部分缓解。
5. 试验结论：
(1)AC0010是一个安全性良好的药物：
多数药物不良反应在1~2级，并且是短暂的，仅有3个药物相关的剂量限制性毒性被观察到;药物主要的不良反应有腹泻、皮疹和转氨酶升高;
最高剂量没有达到最大耐受剂量(600mg/24h)。
(2) AC0010是一个有前景的治疗EGFRT790M+的NSCLC患者的药物：
剂量在350mg每日一次和600mg每日一次，ORR为55.6%(20/36)
剂量在175mg，每日二次和300mg每日二次，ORR为62%(13/21)
(3) AC0010药物代谢动力学在研究剂量范围内，与药物剂量成比例关系;食物没有影响AC0010的生物利用度，中位血浆半衰期为7.8小时(7.6-8小时)
(4)Ⅱ期试验的推荐剂量为250mg每日二次和300mg。
(5)剂量扩大试验正在进行。
有潜力！疗效可与已上市三代药物媲美
来自比利时安特卫普大学的Christian Rolfo教授点评了此项研究。他认为，AC0010很可能是继目前唯一上市的第三代EGFR-TKI--AZD9291之后最有潜力的药物之一。
和AZD9291类似，AC0010已经表现出“promising(充满希望的)”抗肿瘤活性(客观缓解率高达62%)，同时缓解期持续时间也非常可观。
同时，Rolfo教授也对研究提出了的几点不足和疑问。会后张力教授在接受《医学界》记者专访时也对这些疑问做出了回应。
1、病例数是否太少？
张力教授：处于安全的考虑，病例数少是首次人体临床试验共同的特点。这次在ESMO大会上报道的是今年6月份之前的数据，6月份之后的数据将有望在今年的世界肺癌大会中进行汇报，其病例数将达到100例左右。II期研究的患者数量将扩大到200例左右。
2、是否能够对脑转移的患者有效？
张力教授：此次I期研究的入组标准中包括脑转移的患者，但要求患者脑转移病情稳定，因此是否对脑转移有效尚不明确。相信随着病例数的扩大能看到进一步的结果。
3、与其他EGFR-TKI相比，副作用相对较明显，如AST/ALT升高（1-4级不良反应）的发生率达到了50%，而腹泻、呕吐（1-4级不良反应）的发生率分别为75%和12%。
张力教授：这些不良反应大多较轻，如大于3级的腹泻、呕吐发生率为0%，而大于3级的肝功能异常发生率为1%。就临床实践而言，肝功能异常确实是比较重要的不良反应，需要引起重视，而其他常见的副作用如皮疹、腹泻、呕吐都相对较轻，对患者的影响不明显。
4、研究入组的是对EGFR-TKI耐药的患者，AC0010能否直接用于EGFR突变的患者？
张力教授：目前正在进行这方面相关的多中心临床研究，最终结果有望在明年的ASCO年会上公布。可以确认的是，AC0010针对的首个适应证是T790M突变阳性的耐药患者，下一步是否能够直接成为EGFR突变患者的一线治疗尚未可知，值得期待。
5、能否应用于对AZD9291等其他第三代EGFR-TKI耐药的患者？
张力教授：由于AZD9291尚未在我国上市(目前正在进行III期临床试验)，因此在国内无法开展此项研究。但是AC0010是中美联合研发的药物，美国的临床试验时间较晚，等到美国研究者探索到合适的药物剂量之时，可以考虑开展此项研究。
AC0010离上市还有多远？
AC0010是国家十三五重大专项资助的药物，是目前国内在研的第三代EGFR-TKI中最先成功完成人体试验的药物，目前已经在进行II/III期临床试验，并进入了我国新药加快审批流程。
如果试验结果理想，该药有望在明年年底上市。
张力教授在采访中透露，目前正在同时进行2个临床试验，1个是2期临床试验的拓展，即T790M突变阳性的EGFR-TKI耐药患者的用药有效性，另外1个是有T790M突变，但未服用EGFR-TKI的患者的用药有效性。这两个研究预计会在明年6月份结束。
除了以上研究，未来还将进行更大、更深入的3期临床试验，包括TKI耐药患者应用AC0010与化疗的头对头研究，以及第一代EGFR-TKI与AC0010的头对头研究。
当然，目前的I期临床试验只是一个开始。随着研究样本量的扩大，药物的疗效是否能保证，毒性能否不加重，这是最令研究者担心的问题。例如，在此前刚公布的TIGER-X研究中，已获FDA“突破性治疗药物”资格的第三代EGFR-TKI药物Rociletinib(CO-1686)因疗效不佳而被迫终止。
但是，张力教授仍然充满信心。“国产药有这样的上市机会非常难得。毕竟目前三代EGFR-TKI中，除了AZD9291就是这个(有希望临床应用)。”张力教授如是说。
为了创新药物，我国布局了至少20年
张力教授表示，目前我国进行临床试验的条件基本成熟。也就是说，面对任何一个药物，我们都能够完全做到符合国际标准的首次人体试验。
这一次的首次人体试验能够被国际认可，也证实我们的临床试验水平已经具备了国际水准。
“之前，我们在帮国外的I、II、III期临床试验‘打工’的过程中，学到了知识，锻炼了队伍，这些储备都为国产药的创新研发打下了基础。目前我们在临床试验方面已经越来越不成问题。”张力教授表示。
以AC0010为例，这次的I期试验进程我国比美国快，这在之前是不可想象的。而除了AC0010外，还有不少国产创新药物如PD-1抑制剂，都正在国内外同步进行临床试验。
但是，我国在基础研究方面还有很大差距，还需要更多的人才与资金投入。对此，张力教授充满期待：“我们现在已经有了first-in-human(首次人体试验)，希望有越来越多的first-in-class(全新创新药)能够出现。”
