今天Ionis和百健的SMN2反译RNA药物Nusinersen(商品名SPINRAZA)在第二个儿童脊髓性肌肉萎缩症(SMA)的三期临床中期分析显示达到试验一级终点。这个叫做CHERISH的临床试验有126名二型SMA儿童参与，使用Nusinersen的84名儿童运动机能改善4.0点(HFMSE)，而使用安慰剂的42名患者恶化1.9。专家估计这个产品最快今年就可以上市。今天百健和Ionis股票分别上涨6%和18%。
脊髓性肌肉萎缩症是一种罕见的遗传病，发病率约万分之一，但致死率极高，是婴儿头号杀手。SMA由于SMN1失活变异造成，但人体还有一个序列极其相近的SMN2基因。但这个基因表达时缺失7号外显子，导致蛋白略短，很快被降解。今年8月Nusinersen在另一个叫做ENDEAR的试验中因疗效显着而被提前终止，但那个试验是病人数目较少的一型SMA患者，主要市场只有2500患者。今天这个试验患者是人数较多的二型SMA，主要市场有10000患者。因为所有SMA的病理相同，这个产品上市可能被标签外用于三型、四型SMA。业界预测Nusinersen峰值销售可达17亿美元。
算上最近上市的DMD药物Exondys51，现在已有3个ASO和一个aptamer上市，但都是销量很小的药物。Exondys51虽然潜在市场不小，但因其疗效证据不足很多主要保险公司在支付上态度消极，最后难以成为大产品。和DMD比SMA发病率略低，但Exondys51只适用13%的DMD患者，所以Nusinersen潜在市场要更大。FDA在Exondys51证据不足的情况下批准了那个药物，为后来类似严重疾病药物审批提供了一个参照。SMA比DMD致死率更高，90%一型患者活不到2岁。Nusinersen和Exondys51都是ASO药物，但前者安全性更好，这两个临床试验没有严重副反应。疗效Nusinersen和Exondys51更不可同日而语。所以既然FDA批准了Exondys51就没有理由不批准Nusinersen。
Nusinersen比其它ASO疗效和安全性更好可能和脊椎内给药有关，但动物模型显示系统给药疗效更持久、更广泛。这两个试验只观测运动机能，其它肌肉如呼吸肌的功能是否改善尚未可知。如果呼吸肌肉功能因为脊椎给药未能改善，患者虽然活动能力增强但对延长寿命未必有显着疗效。但系统给药的安全性可能成为一个障碍，今年Ionis已有两个ASO发生血小板下降严重副反应，而Nusinersen是用于新生儿和幼儿，风险更大。所以这个药上市后还需进一步研究。
全新技术的发展成熟不一定能完全根据现有知识理性外推。当初冷泉实验室的科学家是希望用一短肽促进7号外显子表达，使用一段RNA是为了靶向递送这个短肽。后来意外发现RNA自己就能促进7号外显子表达。后来Ionis和冷泉合作筛选500多个ASO后找到Nusinersen，后被百健收购。Nusinersen这两个试验的积极疗效是RNA药物研发的一个主要进步，这里面有很多我们未必完全理解但可以借鉴的东西，如给药方式、靶点选择(神经细胞?蛋白降解速度?)。RNA药物在努力20几年后终于开始进入主流药物行列。
