研究背景
静脉阿替普酶溶栓的治疗效果随时间下降，而在卒中发作4.5小时后，阿替普酶溶栓的获益尚不明确。对于不满足时间窗标准，但经过谨慎选择的缺血性卒中患者而言，静脉溶栓是否有益尚存在争议。
此前的DIAS(去氨普酶治疗急性缺血性脑卒中)研究和DEDAS(去氨普酶剂量递增治疗急性缺血性卒中)研究，获得了在更长时间窗内使用去氨普酶溶栓的安全性和潜在功效的初步证据。随后的DIAS-2试验没有确认疗效，但结果支持90μg/kg剂量的安全性十分优异。汇集来自DIAS、DEDAS和DIAS-2的数据，表明去氨普酶对于近端动脉闭塞的患者是有益的。
这些发现为卒中后3至9小时使用去氨普酶治疗的相关研究提供了理论依据，后续的一系列DIAS-3、DIAS-4和DIAS-J研究得以开展。然而，DIAS-3研究结果表明去氨普酶与安慰剂安全性相当，但无临床获益，这一结果使得进行中的DIAS-4研究提前终止。
近日，研究团队对提前终止的DIAS-4研究进行了分析，并汇总了DIAS-3、DIAS-4和DIAS-J的研究数据，进行探索性分析。此外，研究者同时探讨了晚期动脉再通是否可能带来临床获益。这是迄今为止样本量最大的大血管闭塞患者3小时后溶栓治疗的研究。
研究概述
DIAS-3与DIAS-4的流程设计相同，通过CTA或MRA筛选出大血管闭塞/高度血管狭窄的缺血性脑卒中患者，并将患者随机分配至静脉去氨普酶溶栓(90μg/ kg)组或安慰剂治疗组，通过单次静脉推注的方式给药。研究的主要终点为90天时改良Rankin量表(mRS)评分为0～2分，安全性终点则包括死亡率、症状性颅内出血和其他严重不良事件。
而在本次汇总分析中，由于早期的DIAS、DEDAS和DIAS-2研究患者的纳入及排除标准有所不同，因此即使同样是使用90μg/ kg的去氨普酶进行溶栓，这86名患者同样未被纳入至研究中。
研究结果显示：
DIAS-4研究
➤去氨普酶组中52/124名(41.9%)患者和安慰剂组中46/128名(35.9%)患者达到了mRS评分为0～2分的终点(比值比[OR]=1.45;95%CI，0.79;2.64;P=0.23);
➤两组患者的死亡率、症状性颅内出血和其他严重不良事件发生率均相当。
汇总分析
➤去氨普酶组中184/376名(48.9%)患者和安慰剂组中171/381名(44.9%)患者达到了mRS评分为0～2分的终点(OR=1.33;95%CI，0.95;1.85;P=0.096);
➤去氨普酶治疗安全性佳，并且增加了血管再通率(107/217 [49.3%] vs 85/222 [38.3%]，OR=1.59;95%CI，1.08 – 2.35，P=0.019);
➤两组中，血管再通情况均与90天时mRS评分为0～2分的有益结果相关。
研究启示
DIAS-4研究
DIAS-4研究由于提前终止而效力不足，只有270名患者纳入研究，并且不满足其主要疗效终点。去氨普酶组中的预后结果与基于研究设计预测的预期结果相似，而安慰剂组中出现有利临床结果的频率比预期更频繁(36% vs 25%)。
另外，与DIAS-3相反，在CT上表现为小型缺血灶但在DWI上无表现的患者，更趋向于从去氨普酶治疗中获益。DIAS-4证实，尽管治疗的中位时间为7.3小时，静脉内90μg/kg去氨普酶治疗是安全的。另外，对于基线时确认了动脉闭塞，以及随机化后24～48小时进行血管成像的亚组患者，使用去氨普酶增加了再通率。
不过，DIAS-4未能显示出对临床结果的显著影响，研究者认为可能的主要原因包括：
(1)DIAS-4提前终止，因此在检测主要结局的预期效果时缺乏效力;
(2)90μg/kg的剂量太低，不能在受试者中实现足够的脑组织再灌注，从而未能得到显著的功能改善;
(3)由于不可逆的损伤(半暗带消失)，一些患者即使脑组织完成再灌注，也没有得到功能恢复。
汇总分析
汇总分析共包括近800名患者，合并数据的ITT分析显示，去氨普酶对患者的功能预后存在小而无统计学意义的改善作用。而对于上文中提到的DIAS-4亚组患者，去氨普酶显著增加了血管再通率，绝对差异为11%，这表明90μg/kg的去氨普酶确实具有溶栓的生物学效应，使得血流得到再灌注，并可能改善功能预后。
有趣的是，研究者观察到，在安慰剂治疗组中有29%的患者达到了优异的功能结局(mRS评分0～1分)，这与阿替普酶vs安慰剂治疗4.5小时后随机化的研究中得到的30.6%相似。这一结果证实，即使血管成像显示出患者存在大血管闭塞，仍然有大约1/3的小缺血核心脑卒中患者和卒中发作后可能出现良好侧支循环的患者，即使不溶栓治疗也可以有好的预后。目前人们面临的挑战仍然是如何检出那剩余2/3的患者，这些患者如果不经治疗，将会遗留持久性的神经缺陷。
另外，使用去氨普酶溶栓后的再灌注率与安慰剂相比有统计学意义上的增加(49.5% vs 38.4%)，但这一差距很小，而不足以被称之为统计学上显著的临床获益。可以推测的是，如果能够达到更高的动脉再通速率，那么对于症状发作时间超过3小时，大动脉存在闭塞，但缺血灶为小-中型的患者，溶栓治疗可能是有益的。这一点可以与血栓切除术或通过更有效的溶栓药组合来实现。
小结
➤在影像学证实的大动脉闭塞患者中，卒中发作后3至9小时，静脉内给予90μg/kg的去氨普酶治疗，没有显著改善临床结局。
➤该种治疗可以适度增加动脉再通率，并且不增加症状性颅内出血的发生率。
➤对大动脉闭塞、小缺血核心患者进行识别，或有助于更有效地在3小时后进行动脉再通。
医脉通编译自：von Kummer R, Mori E, Truelsen T, et al. Desmoteplase 3 to 9 Hours After Major Artery Occlusion Stroke[J]. Stroke, 2016: STROKEAHA. 116.013715.
