30-50%的抑郁症(MDD)患者对一线抗抑郁药应答不佳。针对这一状况，多部临床指南推荐联用锂盐增效治疗。一项纳入了10项meta分析的研究显示，相比于联用安慰剂，在各种抗抑郁药(主要为TCAs)的基础上联用锂盐治疗单双相抑郁疗效更佳。
既往研究显示，丙米嗪联用锂盐的抗抑郁疗效显著优于米氮平或氟伏沙明联用锂盐，而针对文拉法辛联用锂盐的研究则相对较少。考虑到丙米嗪+锂盐的疗效较为明确，而TCAs类药物的耐受性不佳，若文拉法辛+锂盐的疗效不劣于前者，则有望成为相对理想的替代治疗手段。
一项5月6日在线发表于Acta Psychiatr Scand(影响因子 6.128)的非劣效性研究中，来自荷兰的一组研究者开展了一项随机对照研究，试图针对一组病情严重的抑郁住院患者采用两步式治疗策略，即首先采用丙米嗪或文拉法辛单药治疗，针对应答不佳者联用锂盐增效，并对两种治疗方案的疗效及耐受性进行比较。
研究方法
受试者年龄要求18岁以上，MDD诊断明确，基线HAM-D≥17;双相障碍、既往罹患精神病性障碍、当前发作曾对丙米嗪或文拉法辛应答不佳、过去3个月内存在酒药依赖、IQ<80、存在(潜在)妊娠/哺乳、罹患影响中枢神经系统的严重躯体疾病、存在研究治疗药物禁忌证、存在电休克治疗(ECT)直接适应证的患者被排除在外。研究分为两个阶段：
阶段一（单药治疗期）
受试者以1:1的比例被分入丙米嗪或文拉法辛组，接受为期7周的双盲治疗。丙米嗪以75mg/d起始，2天后加量至150mg/d，第15天调整剂量，使得该组每名受试者在第21天时实现丙米嗪+地昔帕明血药浓度200–300ng/ml，并在此状态下接受至少4周的足量治疗。
文拉法辛以75mg/d起始，每天一次，并逐渐加量，第11天时达到300mg/d，第14天仍无应答的受试者在第15天加量至375mg/d，并在此状态下接受至少4周的足量治疗。此阶段为期7周。
阶段二（增效治疗期）
若阶段一结束时HAM-D>13，则被视为应答不佳，并进入阶段二治疗。原抗抑郁药继续维持双盲治疗，并在排除锂盐禁忌证的基础上联用锂盐，起始剂量600mg/d，每天一次;每名患者的血锂水平均控制在0.6–1.0mmol/L。此阶段为期4周。
研究主要转归为阶段二结束时的治疗应答人数，以确定文拉法辛相比于丙米嗪的非劣效性，其中治疗应答定义为HAM-D自基线减分≥50%;次要转归包括缓解(HAM-D≤7)及HAM-D的减分情况。具体数据分析方法(LOCF、Kaplan–Meier法等)可查看原文。
研究结果
88名受试者被随机分入丙米嗪组(n=44)及文拉法辛组(n=44)，两组基线HAM-D平均总分为27.2(5.3)及26.1(4.8)，提示病情严重。共有44人进入阶段二。少数患者联用了苯二氮䓬、氟哌啶醇等，以控制相应症状。主要结论如下：
治疗应答率随时间的变化(Vermeiden M, et al. 2017)
蓝色：丙米嗪 绿色：文拉法辛
▲ 阶段二结束时，文拉法辛组的治疗应答率显著高于丙米嗪组(77% vs. 52%，P = 0.01)。
▲ 丙米嗪组44名患者中有15人(34%)获得缓解，而文拉法辛则为22人(50%)，差异无统计学意义。
▲ 相比于基线，丙米嗪组HAM-D平均减分为13.5分，而文拉法辛组为16.1，差异无统计学意义(Cohen’s d = 0.30)。
▲ 副作用方面见下表：
不良事件发生率(Vermeiden M, et al. 2017)
讨论
研究显示，基于研究预设的非劣效性边界，文拉法辛+锂盐增效的两步式治疗非劣效性成立，且治疗应答率更佳。本项研究的局限之处在于统计学效力稍弱，且未能排除安慰剂效应的影响，以及主要针对病情严重的抑郁住院患者，但后者也可能是本项研究的一大优势。
总而言之，文拉法辛+锂盐的治疗策略疗效及耐受性均较为理想，可能为研究所针对的特定人群带来获益。
文献索引：Vermeiden M, et al. A randomized clinical trial comparing two two-phase treatment strategies for in-patients with severe depression. Acta Psychiatr Scand. DOI: 10.1111/acps.12743
