AJP权威解读：抗精神病药对精神分裂症病程的影响
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三、抗精神病药：“神经毒性”还是“神经保护”？
1. 抗精神病药相关脑体积减少：影像学及尸检研究证据
证据显示，精神病超高危个体的脑体积已小于对照，并在进展为初发精神病的过程中进一步下降，这些变化均发生于用药之前。同卵及异卵双生子研究中，未患病的兄弟姐妹灰质体积同样较少，提示精神分裂症的灰质减少主要与遗传易感性有关，环境因素也起到了一定作用。
至于抗精神病药是否在灰质体积的变化中扮演着角色，目前尚不十分明确。一项纳入超过18,000名患者的meta分析显示，进行脑扫描时的抗精神病药剂量及病程与灰质体积下降显著相关，但抗精神病药剂量较大同时也是疾病较重及难治的标志，故上述结果难以解读。此外，由于未服药患者的相关脑区体积同样减少，因此难以厘清疾病自身和药物的作用。尸检研究也得到了类似的结论。
一项为期5年的纵向研究显示，左侧额叶皮质密度的下降与住院次数呈正相关;其他证据显示，复发时长也与脑体积减少相关，但自然研究无法确定因果关系。一项非随机对照研究显示，病情稳定的初发精神病患者中，停药与未停药患者的灰质体积下降程度并无显著差异，且体积均显著小于健康对照，进一步提示脑体积减少反映的可能是疾病的自然进程，而非药物作用。
最后，精神分裂症患者脑体积的变化是否与临床恶化相关，目前同样不明确。总体而言，灰质体积与智商(IQ)显著相关，但精神分裂症患者脑区与认知域相关性的模式可能异于常人。大部分研究中，灰质体积下降与认知损害及功能缺损相关;但在抗精神病药治疗后，即便灰质体积并无显著变化，但患者的认知功能普遍有所改善。大部分研究显示，精神分裂症患者的认知损害发生于用药前，之后即保持稳定，也有一部分病人可在病程后期出现认知功能的下降。
另外，证据显示氯氮平治疗与灰质体积下降相关，但却可以同时带来临床改善，提示脑体积变化与临床病程的相关性较为复杂。
2. 抗精神病药相关脑体积减少：可能机制
人们对于精神分裂症灰质体积下降的分子学机制尚不十分了解，这也阻碍了我们对于抗精神病药与灰质体积减少相关性的理解。尸检研究未显示患者存在神经退行性或神经毒性的组织学改变，如神经元损失、泛素化、轴突营养不良、星状胶质细胞增生或小胶质细胞浸润等，而氧化应激方面的证据则相对有力。精神分裂症患者的脑体积减少似乎主要是神经毡(neuropil)下降的结果，涉及树突分支的减少、棘突密度的下降及胞体的缩小。
一项大型研究对第一代及第二代抗精神病药的氧化应激、兴奋毒性及炎症效应进行了比较，第二代抗精神病药总体表现更优。事实上，第一代及第二代抗精神病药的分类带有一定的主观色彩，两者无论是在相对疗效还是与灰质体积减少的相关性方面证据并不一致，但第二代药物的神经系统副作用更轻。例如，迟发性运动障碍(TD)可能是神经毒性的标记物，且与谷氨酸能及氧化应激过度相关，这一现象在使用第一代抗精神病药的患者中更为常见。
一项meta分析显示，第一代抗精神病药剂量较高时，脑体积减少更显著，而第二代抗精神病药则相反。由于第二代抗精神病药存在较高的异质性，剂量可能也具有潜在效应，故目前尚无法明确得出疾病/药物相关脑体积减少的相对效应及机制。
3. 抗精神病药相关脑体积减少：来自动物研究的证据
一些动物研究显示，抗精神病药可能具有致神经退行效应。针对短尾猿及大鼠的研究显示，相比于对照，氟哌啶醇及奥氮平治疗下的动物均出现了显著的脑体积减少。由于物种差异及动物缺乏精神分裂症的病理生理学进程，上述结果能否外推至人类并不确定。一种可能性在于，抗精神病药对于正常大脑可能具有破坏作用，但在存在精神分裂症相关神经病理学变化的情况下对大脑具有保护效应。
总结
抗精神病药与脑体积改变的相关性存在若干混杂因素，如潜在疾病本身的影响，以及高剂量用药究竟是进行性脑体积减少的原因还是结果。一些动物研究虽得到了一些阳性结果，但仍需针对人类开展更多对照研究。部分研究中，相比于第一代抗精神病药，第二代药物相关的脑体积减少相对较轻，但总体临床获益的证据并不一致。
四、抗精神病药相关多巴胺超敏的探讨
在氯丙嗪及相关吩噻嗪类药物进入临床后不久，就有人担心抗精神病药治疗，尤其是高剂量治疗，会导致一些患者在停药后更容易复发。的确有研究显示，相比于低剂量或未用药患者，由高剂量抗精神病药换为安慰剂后患者复发风险更高。然而，其原因也可能是使用低剂量药物或未用药的患者病情较轻，而与药物本身无关，目前也尚无此方面的随机对照研究。近年来的一项meta分析显示，骤停与渐停第一代/第二代抗精神病药在复发率方面并无显著差异，且药物相比于安慰剂的收益在分别排除掉随访3、6、9个月内复发的个体时保持相当，提示停用抗精神病药后的复发很可能并非医源性，因为药物的敏感化效应似乎应该随时间的推移而逐渐减弱。
1980年，Chouinard及Jones提出了“超敏性精神病”(supersensitivity psychosis)的概念：患者对抗精神病药逐渐产生耐受，即所需要的剂量逐渐升高，并在停药后面临较高的快速复发风险。出于对D2受体超敏的担心，人们开始探讨间断给药的治疗策略;例如，每周给药至少4天的疗效与每天给药大致相当，而更长的给药间期则可升高复发风险，尚无研究显示间断给药的疗效优于每天给药。
除D2受体密度的升高外，包括氯氮平在内的抗精神病药还可能导致皮质D1受体的延迟性下调。针对猴子的研究显示，以相当于临床治疗剂量的氟哌啶醇治疗1-4个月后可导致显著的工作记忆受损，而短期给予D1受体激动剂则可改善这一状况;研究者认为，慢性氟哌啶醇治疗可导致D1受体脱敏。然而针对精神分裂症人类患者，临床意义仍有待进一步澄清：初发精神分裂症患者并未出现类似的认知受损轨迹。
总结
尽管来自动物模型的证据显示，抗精神病药可导致D2受体敏感化及D1受体脱敏，但针对人类患者的临床研究尚未明确显示，抗精神病药可恶化精神分裂症病程、升高复发风险及导致认知受损。
结论
来自大量随机对照研究的证据强烈显示，对于精神病的初始治疗及复发预防而言，抗精神病药可带来显著获益。尽管自然研究显示，一小部分初发精神病患者可能无需药物治疗即可缓解，或在停药后的很长时间内保持病情稳定，人们目前尚无临床指标或生物标记物对这一群体进行前瞻性的识别。鉴于复发与推迟治疗与不良转归相关，不用药或停药可能存在风险。
针对抗精神病药究竟具有神经毒性还是神经保护效应，来自前临床动物研究的证据并不一致;基于现有影像学数据，脑体积减少究竟是抗精神病药所致还是疾病所致，也难以得到明确结论。
总而言之，现有证据并不支持抗精神病药长期“弊大于利”的观点。患者及其家人应了解支持抗精神病药疗效的证据，以及不同药物副作用的差异。研究者则需进一步开展试验，对停药与坚持用药的风险收益比进行量化，并找到相关的生物标记物，以协助临床决策及实现个体化诊疗。
文献索引;Goff DC, et al. The Long-Term Effects of Antipsychotic Medication on Clinical Course in Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2017 May 5:appiajp201716091016. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16091016. [Epub ahead of print]
