糖尿病患者发生心血管(CV)事件风险是无糖尿病人群的2-4倍[1]，包括心绞痛、非致死性心梗、缺血性卒中等。心血管疾病(CVD)是糖尿病患者首要死因[2]。3B研究显示，72%的中国2型糖尿病(T2DM)患者合并高血压、血脂紊乱等心血管危险因素[3]。CV风险已经成为T2DM管理中的重要问题。
大型临床研究显示，强化降糖组未能明显减少CV事件。相反，在 ACCORD研究中，强化治疗组有较高的总体和CV死亡率[4,5]。虽然严格降糖对CV的影响尚有争议，但降糖药物的额外效应日益受到重视。
美国食品药品监督管理局(FDA)要求对上市的新型降糖药物在CV高危人群中开展以CV事件为终点的临床研究，即心血管结局试验(CVOT)[6]。
在降糖药物层出不穷的新时代，哪些能使CV获益?对于罹患CVD及其高风险的患者，降糖治疗如何用药?
盘点：四种降糖药具有CV保护效应
总的来说，对动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)，二甲双胍和吡格列酮具有潜在的获益[2]，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)利拉鲁肽、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)恩格列净以及卡格列净在CVOT均表现出确切的CV保护效应。
UKPDS研究显示，与传统治疗(饮食控制为主)相比，二甲双胍可显著降低心肌梗死风险39%(P=0.010)，CV事件复合终点风险下降30%(P=0.020)，后续的10年随访研究仍发现二甲双胍治疗较传统治疗使心肌梗死风险下降33%(P=0.005)[7,8]。
PROactive研究显示，与安慰剂相比，吡格列酮治疗组在次级终点(全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中)相对风险下降16%(P=0.027)。但继续随访7.8年未发现统计学意义[9]。
EMPA-REG OUTCOME研究发现，恩格列净可显著降低伴有CVD的T2DM患者的主要不良心血管事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中，3P- MACE)[10]。
而卡格列净进行的CANVAS研究同样提示卡格列净使3P-MACE复合终点及心衰住院风险显著下降[11]。
利拉鲁肽是第一个经CVOT证实具有CV获益的GLP-1RA。LEADER研究纳入9340例罹患CVD或CVD高风险的T2DM患者，其中 81.3%的患者既往有心血管病史(包括心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血发作、曾行血运重建术、冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%)，中位随访时间3.8年，旨在评估利拉鲁肽与安慰剂对患者CV结局的影响[12]。
结果显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽可使3P-MACE风险降低13%(P<0.001)，CV死亡风险降低22%(P=0.007)，扩展的心血管事件复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建、不稳定性心绞痛住院或心力衰竭住院)风险降低 12%(P=0.005)，且不增加心衰住院风险[12]。
两大途径，助力利拉鲁肽CV保护优势
利拉鲁肽的CV保护作用，推测其通过两大途径实现：
■对CV系统的直接作用。在心肌细胞、血管平滑肌与内皮细胞表面都分布有GLP-1受体，GLP-1RA可促进心肌细胞葡萄糖摄取，增加血管内一氧化氮产量而扩张血管、增加血流，改变自主神经系统平衡，还表现出修复受损血管内皮、抗炎作用从而延缓动脉粥样硬化进程[13,14,15,16,17];
■对CV系统的间接作用，主要体现在对心血管危险因素的改善上。在一系列LEAD研究中观察到，利拉鲁肽可降低空腹血糖及餐后血糖,降低HbA1c1.1-1.6%，低血糖风险小，且减轻体重的同时改善胰岛素抵抗，降低收缩压[18,19,20,21,22,23]，改善血脂谱[21,23]。更重要的是，利拉鲁肽主要减少内脏脂肪，而内脏脂肪在CVD的发病机制中占据着重要地位[24,25]。另外，利拉鲁肽每日仅需注射1次，依从性好。
目前尚无证据表明，GLP-1RA的CV获益具有类效应，这可能与不同GLP-1RA的结构有关(利拉鲁肽与天然GLP-1同源性高达97%)[26,27]。
降糖新时代的治疗策略：防控大血管病变
新时代背景下，糖尿病的治疗策略，已从单纯控糖逐渐转变为以控制多种代谢异常，预防和延缓糖尿病大血管病变的综合管理。
2017版《中国2型糖尿病防治指南》指出，对糖尿病大血管病变的预防，需要全面评估和控制心血管疾病风险因素，并将利拉鲁肽列为T2DM高血糖治疗的二联用药[1];在2018年美国内分泌临床医师协会(AACE) / 美国内分泌学院(ACE)的糖尿病指南中，利拉鲁肽则在二联治疗中推荐程度最高。2018年美国糖尿病学会(ADA)指南也推荐利拉鲁肽作为T2DM合并ASCVD时联用二甲双胍的优选药物之一[2]。该药也在美国FDA获批为具有CVD获益的药物[2]，利拉鲁肽的心血管结局评估——可降低伴有CVD的T2DM患者的MACE风险也已写入中国新版说明书[28]。
小结
T2DM患者合并多重CV危险因素，CV风险管控已经成为T2DM管理中的重要问题。对于伴有CVD的T2DM患者，在降糖、降压、调脂、抗血小板治疗同时，可以考虑使用利拉鲁肽等具有CV保护效应的降糖药物，以降低风险，改善结局，尽量延长患者寿命。
