埃克替尼：新药领域的两弹一星

□本报记者谭嘉□

埃克替尼，我国拥有完全自主知识产权的首个小分子靶向抗癌药物，打破了进口药在这一领域的垄断。该药价格仅为进口药的2/3，疗效及安全性均优于进口药，上市4年来已有9万多名肺癌晚期患者从中获益。在2011年埃克替尼成果发布会上，时任卫生部部长、中国科学院院士陈竺表示，埃克替尼的成功研发堪比“民生领域的两弹一星”。重大新药创制专项技术总师、中国工程院院士桑国卫表示，埃克替尼问世是我国药物研发“从仿制到创新的转折”。
由贝达药业股份有限公司主导完成的“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”项目，日前被授予2015年国家科技进步奖一等奖。这是中国化学制药行业首次获此殊荣。
为更多肺癌患者带来希望
在广大肺癌患者中，埃克替尼的另一个称谓——国产“易瑞沙”更为人所熟知。
肺癌是我国恶性肿瘤中的头号杀手，患者群体庞大。针对肿瘤细胞精准打击的小分子靶向抗癌药是近年来肿瘤药物治疗领域具有划时代意义的药物。易瑞沙等进口抗癌靶向药物疗效显著，为晚期肺癌患者带来更多生的希望，但进口药物每月1万多元的费用，给患者及其家庭造成沉重的经济负担，很多患者因经济原因放弃治疗。
埃克替尼研发项目第一完成人、贝达药业董事长兼首席执行官丁列明博士介绍，由我国自主研发的埃克替尼第一个适应证是晚期非小细胞肺癌。2011年6月获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。
埃克替尼上市后得到广泛的临床应用，获得专家和患者的高度评价。贝达药业还与中国药促会合作开展后续免费用药项目，已累计赠药100万盒。
研发过程创造多项“中国第一”
埃克替尼的研发过程创造了多个“中国第一”。
科研人员打破传统临床研究思路和方法，首次采用健康受试者进行抗肿瘤Ⅰ期临床研究，并建立了Ⅰ/Ⅱ联合研究的抗肿瘤新药临床研究模式。在Ⅲ期临床研究中，首次采用与进口药（吉非替尼）“头对头”比较的双盲研究，证明其疗效和安全性均优于进口对照药。2013年8月，研究结果全文刊登在国际顶尖医学杂志《柳叶刀·肿瘤》上，这是第一篇刊登于该杂志的以中国创制新药为研究对象的临床论文，同期编者按称，埃克替尼“开启了中国抗癌药研究的新纪元，是国际肿瘤领域的里程碑”。
2012年，埃克替尼被列入Citeline发布的国际新药研发年度报告，是首个被列入该目录的中国创制新药。
埃克替尼还创建了晚期非小细胞肺癌的个体化治疗新策略。2014年年底，埃克替尼作为EGFR基因突变非小细胞肺癌患者一线治疗药物获得批准，为中国的适用人群创造了更多治疗机会和选择，同时为其他创新药物的研制提供了范本。
骄人成绩的背后，是无数次的失败、挫折和从头再来。随着药物研发进入产业化阶段，埃克替尼的生产量也从最初的以克计算变为以公斤计算。在一次按照20公斤规模进行生产的试验中，反应罐里最终形成的却是一堆黑乎乎的东西，谁也不知道这是什么。这次失败的研究仅原料成本就上百万元，而当时企业资金紧张，已欠债数千万元。虽然压力极大，但研究并未停滞。研究人员经过仔细分析，找到了症结所在：由于反应罐体积增大，反应条件设置不能再套用以前模式。“这只是10年研发历程中的一个小插曲，其中的艰辛和曲折可见一斑。”丁列明说。
临床研究也不可能一帆风顺。刚刚开始临床研究时，有的患者效果很好，从卧床不起到用药后行走自如，让大家倍感振奋；也遭遇了患者用药后病情加重死亡的巨大压力，所幸经过尸检证实患者死亡与药物无关。
“10年研究，我们走了一条非常不平坦的路，遇到很多困难。”该项目第二完成人、中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授对此也深有同感：新药研发是一个漫长的过程，从发现先导化合物到最终成功研发出药物，随时可能遇到意想不到的挑战。从国内外药物研发看，临床前有很好的研究结果，但在临床研究中被否决的药物比比皆是。临床前研究顺利完成只是下一步研究的开始。医科院肿瘤医院是肿瘤药物研发的国家队，该院研究人员在孙燕院士领衔下，和企业、科研院所等相关单位密切合作，最终攻坚克难取得成功。
企业自主创新正当时
我国化学制药业首次问鼎国家科技最高奖，极大提振了医药产业自主创新的热情和信心。提及此次获奖感受，丁列明表示，荣膺大奖充分展现了国家支持企业作为自主创新主体的这一重大决策的正确性，对推动我国生物医药行业转型升级、战略发展将产生深远影响。
埃克替尼是国家“十一五”“十二五”科技重大专项的杰出成果。该项目自立项以来，得到了科技部创新基金、“863计划”和国家重大新药创制专项等多项国家支持计划的支持。“从临床研究、市场准入到临床应用和推广，国家和各级政府都给予了很大的支持。”丁列明说，2008年埃克替尼完成Ⅱ期临床研究时，恰逢经济危机，企业资金青黄不接，是靠着当地政府雪中送炭给予的1500万元支持才挺过难关。
“埃克替尼的10年研发历程充分展现了企业自主创新的价值和魅力。”丁列明说，贝达药业从白手起家发展到如今700多人规模，年销售额超过9亿元，在经济下行压力下，依然保持了30%以上的增长。目前还有近10种自主创新药物处于在研阶段，其中1项已获得临床批件。
产学研脱节一直是制约我国医药科研成果有效转化的瓶颈。丁列明说，药物研发是一个从基础研究到应用研究、最终走入市场的系统工程，企业离市场最近，以企业为创新主体更有利于成果的有效转化。石远凯也表示，埃克替尼成功研发是产学研紧密合作、协同攻关取得的重大突破性成果，为我国药物研发提供了极佳范例。“我们还有一批靶向药物正在研发之中，希望产出更多原创新药，尽早惠及患者。”

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