减肥药易致心脏病难题或有解

  （记者胡德荣）上海科技大学刘志杰团队近日解析了与肥胖、精神类疾病密切相关靶点——五羟色胺2C受体的三维精细结构，并以此为线索揭示了人体细胞信号转导中的“重要成员”——G蛋白偶联受体家族多重药理学的分子机制。相关研究论文日前在线发表在《细胞》杂志上。

  作为G蛋白偶联受体（GPCR）家族的一分子，五羟色胺2C受体负责调控人体情绪、食欲、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态。它们嵌入脑内的细胞膜表面，给大脑传递信息。对重度肥胖甚至影响健康的病人，如果药物能作用在五羟色胺2C受体上，就能抑制病人的食欲，达到减肥目的。  据论文第一作者、上海科技大学与中国科学院生物物理研究所联合培养博士生彭瑶介绍，目前市场上针对五羟色胺2C受体的减肥药氯卡色林，可能导致心脏瓣膜疾病的发生，引发心率过快等副作用。这种现象在其他靶向药物中也经常出现，成为药物研发的痛点。为五羟色胺2C受体“拍”一张超清精细三维结构3D照片至关重要。  彭瑶等科研人员从五羟色胺2C受体的晶体分别获得了3.0埃（激动态）和2.7埃（拮抗态）的高分辨率数据，同时解析了激动和拮抗两种不同状态的受体结构。在解析五羟色胺2C受体的三维精细结构后，科研人员还揭示了GPCR多重药理学的分子机制。据了解，GPCR是药物研发领域的“宠儿”，目前市场上40%以上的在售药物都以GPCR为靶点，但需根据实际情况采取不同策略。  科研人员提出了两种方案，一是一种药只作用到一种靶点上，这样能有助于避免药物的副作用；另一种是使药物具备多重药理性，即一种药物作用到多个需要的靶点上，提高药物治疗复杂疾病的药效。“一石数鸟”的药物研发策略主要运用在复杂疾病上，现在不少精神类疾病会牵连到多个靶点。  刘志杰说：“虽然我们获得了同一个受体的两种不同状态的晶体结构，在GPCR研究领域当属全球首例，但是对于GPCR多重药理性分子机制的理解仍处于初期，后续还有很多难题急需攻克。”