胃肠间质瘤靶向治疗耐药的分子机制及治疗策略

   胃肠(itestinalsriomaltumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤由于肿瘤对常规放化疗不敏感，手术切除曾是治疗GIST唯一有效的方法，对于肿瘤进展转移或术后复发而失去手术机会的患者，其中位生存期仅6-18个月，5年生存率小于10%-'-10余年来.随着现代分子生物学技术在GIST临床诊断治疗中的广泛应用，尤其以伊马替尼为代表的分子靶向药物的出现和普及使GIST患者的预后得到显著改善。

        目前，伊马替尼用于治疗晚期G工ST及GIST术后辅助治疗的显著疗效已经得到广泛共识，但同时伊马替尼的原发性和继发性耐药问题也日益受到研究者关注，成为近期GIST研究的热点。本文将伊马替尼等GIST靶向治疗药物耐药的分子机制及相应治疗策略作一综述。

        目前，伊马替尼和舒尼替尼是用于治疗GIST的主要靶向药物，两药分别于2001年和2006年被FDA批准在临床使用。伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)，其主要的分子靶点为kit,PDGFRA和bcr-abl;舒尼替尼的靶点相对前者更丰富，其对kit,PDGFRs,VEGFRs,FLT3和RET均有抑制作用。伊马替尼和舒尼替尼都能作为假底物与ATP竞争性结合KIT/PDGFRA受体的酪氨酸激酶位点，发挥阻滞激酶激活和信号传导的作用，此外，舒尼替尼还具有抗肿瘤血管形成的作用，这可能与其对VEGFR的抑制作用有关，。
         虽然靶向药物的治疗明显改善了GIST的预后，约80%的患者在最初接受伊马替尼治疗后获益，但耐药问题也同时成为靶向治疗中的棘手难题。研究发现，有40%-so%的患者在接受伊马替尼治疗后2年内出现耐药，发生伊马替尼耐药的患者如接受舒尼替尼治疗，其无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)也只有24.1周一认许多因素与发生伊马替尼或舒尼替尼耐药有关。其中，KIT/PDGFRA的基因突变是决定耐药与否的主要原因，此外可能还涉及基因扩增、杂合性丢失、近膜热点区域之外的旁路激活及药物血浆浓度等原因。根据耐药产生的时间，耐药可分为原发性耐药(早期耐药)和继发性耐药(晚期耐药)，前者是指用药后疾病仍然进展或疾病稳定小于6个月者，后者是指经治疗病情稳定6个月之后再次发生的疾病进展。

         一、基因突变因素 1.KIT/PDGFRA受体分子结构及突变类型:通过对GIST标本基因检测发现，有80%-85%的GIST患者存在。-kit基因突变，另有5%-7%的患者表现为PDGFRA突变，而野生型kit基因只占总数的10%左右，且其中部分野生型kit基因或PDGFRA基因突变的患者，其肿瘤标本免疫组织化学(免疫组化)染色结果也呈KIT阳性表达，GIST患者的。-kit蛋白(CD117)阳性表达率约占总数的95%'S-'。因此不难看出，kit或PDGFRA的异常活化是GIST发生的重要因素。 c-kit及PDGFRA基因都位于染色体4q12位点，它们编码的受体蛋白均属于flI型酪氨酸激酶受体家族，具有相似的蛋白结构，分为膜外配体结合区段(extracellulardomain.EC、跨膜区段、胞内近膜区段(juxtamembraneregion,Jbl)和酪氨酸激酶区段(tyrosinekinasedomain.TK),后者又被一段插人序列分隔为ATP结合功能区(TKl、和磷酸转移酶功能区(TK2),ATP结合功能区是伊马替尼与ATP竞争性结合的区域。 
         正常情况下，kit受体没有活性，其活化需要干细胞因子(stemcellfactor,SCF)的参与SCF是kit受体的天然配体它与kit受体的膜外区段结合后促使受体形成二聚体并使酪氨酸激酶区的酪氨酸残基发生相互交叉磷酸化进而激活其下游信号通路。-kit蛋自在许多细胞如造血祖细胞、肥大细胞和黑色素细胞等细胞表面都有表达，井对这些细胞的正常增殖分化及功能调控起到重要作用在GIST细胞中，由于KIT/PDGFRA基因发生功能获得性突变，相应的受体蛋白可在缺乏配体结合的情况下，发生自发性持续活化并激活下游的PI3K/Akt,RAS/MAPK和JAK/STAT3信号通路，导致肿瘤形成。