一、肝衰竭合并肾上腺皮质功能不全概述
Marik等 研究了340例肝衰竭患者肾上腺皮质功能不全的发生率,其中245例 (72%)患者出现了肾上腺皮质功能不全,肾上腺皮质功能不全在急性肝衰竭、慢性肝衰竭、肝移植术后 (>6个月)及等待肝移植的患者 (正在应用免疫抑制剂)中的发生率分别为 33%、 66%、 61%、 92%,而且出现肾上腺皮质功能不全的患者与未出现肾上腺皮质功能不全的患者相比,血清皮质醇浓度明显降低,死亡率明显增高。Marik 提出 “ 肝肾上腺综合征”这一概念,并且观察到随着肝衰竭的进展,其并发肾上腺皮质功能不全的几率逐渐增加 。Harry等对 笱名肝衰竭患者进行研究,结果显示 :(1)62% 的患者合并了肾上腺皮质功能不全,其中血液动力学不稳定的肝衰竭患者与血液动力学稳定的肝衰竭患者的皮质醇增加量及其峰值明显低于正常范围,且两者相比,差异有统计学意义 (14%比 61%;14%比 57%)。 (2)存活患者的基础皮质醇水平高于死亡患者,肾上腺皮质功能不全影响肝衰竭患者的预后。
肝硬化合并严重感染时也可发生肾上腺皮质功能不全, 人有研究报道肝硬化合并脓毒症患者中肾上腺皮质功能不全的发生率为 51.48%~76%。 Tsai等 发现与肾上腺皮质功能正常的患者相比较,肾上腺皮质功能不全的患者有较高的住院死亡率 (80.76%%比 36.7%)和 较低的90d存 活率 (15.3%比63.2%),其中急性生理学及慢′ 性健康状况评分Ⅲ预后系统积分以及皮质醇增量能作为预测住院死亡率的独立因子。另外,生存者对 ACTH刺激有较高的应答反应,应答反应的程度与疾病的严重程度和肝脏的 Child- Pugh评 分呈负相关,研究结果显示肾上腺皮质功能不全的发生与肝脏的病变程度及储备功能有关,可引起血液动力学不稳定,增加死亡率。Fernandez等 报道只有Child-C级患者能预测肾上腺皮质功能不全的发生。此外与肝硬化代偿期患者相比,肾上腺皮质功能不全更常见于肝硬化合并静脉曲张破裂出血的患者 。
肾上腺皮质功能不全不仅能并发于肝脏疾病伴感染或血液动力学不稳定的患者,在未发生感染或血液动力学稳定的患者中也被发现。一项针对 101例未发生感染且血液动力学稳定的肝硬化患者进行肾上腺皮质功能不全发生率的研究结果显示,38%的患者出现了肾上腺皮质功能不全,这与终末期非酒精性肝病患者发生肾上腺皮质功能不全的发生率相似 。前者的进一步研究结果显示并发肾上腺皮质功能不全的肝硬化患者肝脏损伤更严重 (Child- Pugh及 MELD评分较高)、 肝脏功能更差 (低水平的血清白蛋白及增高的国际标准化比值)、 更易出现并发症 (如腹水)。肝硬化晚期患者 (Child- Pugh评 分>8或者 MELD评分>12),其基础的皮质醇水平可用来筛选肾上腺皮质功能不全,需通过低剂量的促皮质激素试验来确诊,这与最近的一篇meta分析结果是一致的。
1.炎症级联反应 :肝衰竭时由于肠源性内毒素血症等原因诱导机体大量释放肿瘤坏死因子 α、白细胞介素 1、 白细胞介素 6、 血小板活化因子等炎性因子 ,进而激活中性粒细胞 ,上调细胞黏附分子、-氧化氮等继发性炎症介质的表达。内毒素和肿瘤坏死因子 α能够直接抑制皮质醇合成,肿瘤坏死因子 α还能通过抑制 ACTH(促肾上腺皮质激素)和血管紧张素 Ⅱ对肾上腺的刺激作用来减少皮质醇的合成。Gao等的 研究结果显示慢加急性 HBV相关肝衰竭的患者与慢性乙型肝炎患者及正常人相比较,血清中皮质醇的水平、表达糖皮质激素受体的T淋巴细胞的百分比及糖皮质激素受体 α的mRNA的 表达水平明显下降,而糖皮质激素受体 β的mRNA表 达水平明显上升。糖皮质激素受体数量的减少及功能的异常,导致组织对糖皮质激素不敏感,即 目前提出的“ 危重症相关的糖皮质激素不足” ,危重症相关的糖皮质激素不足的出现是缘于 “ 组织中糖皮质激素抵抗”和循环中皮质醇水平相对不足。
2.胆固醇和高密度脂蛋白相关的低蛋白血症 :肾上腺皮质功能不全可能与血清低水平的胆固醇或高密度脂蛋白 (HDL)有关。胆固醇是皮质醇合成的前体,HDL是肾上腺内合成皮质醇的首选脂类物质,主要在肝脏合成Ⅱ 刁 。肾上腺并不储存皮质醇,低水平的HDL限制了皮质醇的合成。Marik等 推测肝衰竭患者发生肾上腺功能不全可能与低水平的高密度脂蛋白有关。肝硬化合并肾上腺皮质功能不全的患者与未出现肾上腺皮质功能不全的患者相比,血清总胆固醇水平明显降低。此外,肝衰竭患者常存在内毒素血症,内毒素与HDL的受体有较高的亲和力,影响HDL的合成与转运。
3,血清皮质类固醇结合球蛋白减少 :Tayek指出肝脏疾病时血清皮质醇结合球蛋白减少。肝衰竭时皮质类固醇结合球蛋白减少,使得血清中游离皮质醇短时间增多,从而负反馈抑制了皮质醇的释放。
4.严重肝脏并发症 :肝衰竭时,机体的凝血功能严重障碍,容易发生脏器出血 ;门静脉高压症时,全身血流重新分布,肾上腺血流减少或出血时,皮质醇的合成释放就会减少,从而出现肾上腺功能不全。肝衰竭时容易并发胰腺炎,进而引起腹膜后炎症,影响肾上腺功能。
肾上腺皮质功能不全的临床表现不具特异性,目 前临床诊断肾上腺皮质功能不全主要依据血清中皮质醇的浓度或者进行SST(短效ACTH兴奋试验)。 Annane等推荐将SST后 血清皮质醇的增加值小于9ug/dl和 /或 SST后 血清皮质醇峰值<18ug/dl作 为肾上腺皮质功能不全的诊断标准。近年来有人提出LDSST(小剂量短效ACTH兴奋试验)用于诊断肾上腺皮质功能不全更为敏感。Widmer等对 感染性休克的患者分别用 1ug和 250ug的 ACTH进行SST得出两者皮质醇的峰值不同,前者诊断肾上腺皮质功能相对不全的发生率较高。一项meta切分析结果显示诊断曼性肾上腺功能不全时,小剂量 (1ug的 促肾上腺皮质醇激素)的SST优于常规剂量 (250ug的 促肾上腺皮质醇激素)的 SST 。另有研究报道测定血清总皮质醇水平高估了终末期肝病患者肾上腺皮质功能不全的发生率,并指出测定唾液皮质醇可能是-种更好的方法。
目前应用外源性糖皮质激素治疗感染性休克合并肾上腺皮质功能不全的患者已被认可,但是关于肝衰竭合并肾上腺皮质功能不全的患者是否应用糖皮质激素治疗尚无定论。一些学者认为应用糖皮质激素治疗仅有助于患者血液动力学的恢复,却不能降低患者的病死率、改善患者预后,反而增加了不良反应(胃肠道出血、感染)的发生率。这可能与治疗选择的时机不当有关。肝衰竭患者在其疾病的不同阶段其免疫状态是不同的,在肝衰竭早期阶段机体免疫功能亢进,在中晚期阶段免疫功能极度低下。许多学者在肝衰竭早期阶段应用小剂量糖皮质激素 (每天200 ~300mg氢 化可的松或者 10mg地 塞米松)治疗3~7d,实 验组与对照组相比,生存率明显提高 (68%比 38%,96.4%比 52.6%),其中Zhang等 指 出肝衰竭患者早期应用糖皮质激素治疗不但能明显提高患者生存率,而且明显改善患者的肝功能,此外应用糖皮质激素治疗是影响患者预后的独立因素。Aravinthan等给1例伴发肾上腺皮质功能不全的酒精性肝硬化患者静脉应用氢化可的松治疗后,增加了患者对去甲肾上腺素的敏感性。因此对于肝衰竭合并肾上腺皮质功能不全的患者,应用糖皮质激素的时机、剂量、疗程还需要更多的大规模、多中心的临床研究的观察。除了应用糖皮质激素治疗肝衰竭合并肾上腺皮质功能不全的患者外,有研究者指出重组人类白细胞介素 1受体拮抗剂可以减轻肝细胞的损伤并促进肝细胞再生,将来可能会用于急性肝衰竭的治疗。Mesotten 等已发现血糖维持在一定水平时能增加血清中HDL水平,是否可以通过外源性补充HDL(泵 rHDL)或 胆固醇来防治肾上腺皮质功能不全的发生、发展,进而改善肝衰竭的预后还有待进一步研究证实。
