1817 年 James Parkinson 医生首次认识到帕金森病（PD）的重要性，并强调了需关注其主要的非运动症状，如睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知及精神神经症状等。然而，150 多年后的今天，我们才真正开始关注非运动症状负担对帕金森病患者及其看护者生活的影响。
近期 Pract Neurol 杂志发表了一篇综述，详细叙述了帕金森病非运动症状的表现，探讨其可能的病理生理机制，并提出了基于非运动症状新的分类，总结了目前常用和正在研究中的治疗方法。
一、现有问题
1. 临床医生通常会忽视 PD 非运动症状，而且对于一些主要症状如抑郁、焦虑、疲劳以及睡眠障碍等也没有足够的研究；
2. 非运动症状及其治疗是 PD 领域内一个重要的未被满足的需求，临床医生本身也没有意识到这些症状需要治疗；
3. 即使是作为首发症状，非运动症状也很常见，而且在“运动性”PD 发病初期就应意识到非运动症状的重要性；
4. 许多未识别的非运动症状具有非常重要的诊疗及社会意义，因为大部分非运动症状是可治疗的。
二、非运动症状的病理生理学机制
对于 PD 的黑质纹状体多巴胺能障碍，一种病理过程远远不能解释其所有。Jellinger 教授指出，帕金森病不应该仅仅只被认为是一种由锥体外系症状导致的复杂性运动障碍性疾病，而应该作为一种进行性多系统疾病——或者更准确的说，应该是多器官疾病来看待，其伴有各种复杂的神经系统和非运动性症状。以 Braak 理论为首的许多研究表明，非多巴胺能病理过程是 PD 非运动症状出现的关键，许多是在 PD 运动症状出现之前就出现的。
三、PD 非运动症状包括哪些？
Parkinson 医生在其论文中提到的非运动症状包括睡眠障碍、便秘、构音障碍、言语障碍、流涎、尿失禁以及持续性失眠伴轻度谵妄。
1. 分类
PD 广泛性病理损害使得其症状表现十分宽泛：从胃肠道到睡眠障碍，从认知功能障碍到淡漠和抑郁；此外，有些症状与药物治疗相关。因此，很难将所有的非运动症状均纳入一个单一的分类标准中。因此，建议对非运动症状分类如下：
1）与疾病过程或病理生理相关：多巴胺能起源；非多巴胺能起源；
2）与部分非运动起源相关（通常是与脑干自主神经损害相关，比如便秘或复视）
3）与非运动波动相关（认知、自主神经或感觉症状）：波动性；持续性；
4）与 PD 药物治疗相关：特异性症状（比如幻觉、谵妄）；综合征—冲动控制障碍、多巴胺受体激动剂撤药综合征、帕金森锥体外系综合征（温度调节障碍、谵妄）；
5）可能由遗传决定：葡萄脑苷脂酶突变导致的痴呆；富含亮氨酸重复序列激酶 -2 突变导致的抑郁和睡眠障碍；
其中一些症状可能会重合：比如幻觉是疾病晚期出现的症状，或者是 PD 非运动症状波动的一种。
悉尼一项多中心报告显示，有些非运动症状主要是在 PD 早期，甚至是“运动前期”出现的，而其他一些症状是在疾病整个时期都存在的（疼痛、疲劳），还有一些症状是在疾病晚期出现（痴呆、淡漠、自主神经功能障碍）。
PD 可分为临床前期（通过分子或影像学标志物来确定）、运动症状前期（出现非运动症状，表 1）以及运动症状期，即“浮在水面之上的冰山一角”。关键是建立可靠的生物标志物以及定义运动前期非运动症状的特异性预测值。
表 1. PD 运动症状前期非运动症状
2. 亚型
PD 患者的临床亚型分类十分重要（尽管有一些人反对），亚型分类可更清晰的定义 PD 临床症状，并且更好地界定临床研究患者的纳入标准；同时其对理解 PD 潜在的病理生理学过程的异质性也是十分有意义的。
PD 的运动亚型包括：震颤为主型、强直为主型、姿势不稳及步态障碍型、混合型。基于 PD 运动评分和非运动评分的基础上，提出了 PD 非运动症状的分类，包括非运动症状负担的五个级别（详见总结 2）以及非运动症状亚型分类。
3.PD 非运动症状波动
除了运动症状波动，PD 患者也会经历“非运动症状波动”，通常会与运动症状波动同时出现。有一些非运动症状会在“关”期加重，而有些则只会在“关”期出现。
在”关”期加重的非运动症状包括：疲劳、抑郁、焦虑、内心的不安感、注意力受损；只在“关”期出现的非运动症状包括：疲劳、抑郁、焦虑、注意力受损、内心的不安感
四、生物标志物
德国一项研究显示：采用临床评估工具，包括 NMSQuest 以及已经验证过的床旁自主神经功能评估量表（SCOPA- 自主神经功能），结合嗅觉检测等实验室检查，可作为 PD 生物学标志物，其敏感度和特异度均超过 90%。
表 2. 在早期 PD 诊断中报道的可能的生物标志物
一些可能的生物标志物测试以及试剂盒详见图 1 和图 2。
图 1. (A) 显示 10 例未治疗的 PD 患者；(A.B) 所有患者α 突触核蛋白以及 3- 硝基 - 酪氨酸（线粒体应激的一种标志物）染色阳性 ； (E.F) 对照者染色阴性 。
图 2. 宾夕法尼亚大学研制的临床嗅觉检测工具
临床场景：临床上对非运动症状忽视情况的可能解决方案
首先，类似于 NMSQuest 等临床评估工具并不占用临床交流的时间，患者可以自行完成这些评估，并且帮助他们直接与专科医护人员进行咨询。然后临床医生对非运动症状负担评级可实现量化（详见总结 2）。
总结 2. 采用 NMSS 以及 NMSQ 量表（Kings ISCIII 分级）对 PD 患者非运动症状负担进行分级
采用 NMSQuest 进行的 Kings ISCIII 分级（基于患者回答基础上，医疗人员进行分级）
0 级 NMSQ ——0 分，无非运动症状
1 级 NMSQ——1-5 分，轻度
2 级 NMSQ——6-12 分，中度
3 级 NMSQ——13-20 分，重度
4 级 NMSQ——21-30 分，极重度
通过 NMSS 进行分级（可用于临床型研究或试验型研究）
非运动症状负担 0 级 NMSS——0 分
非运动症状负担 1 级 NMSS——1-20 分
非运动症状负担 2 级 NMSS——21-40 分
非运动症状负担 3 级 NMSS——41-70 分
非运动症状负担 4 级 NMSS——≥71 分
患者通常会被问及令其困扰的最常见症状，这些症状会得到药物、专科医生、神经心理科或神经精神科相关治疗（图 3）。
图 3. 推荐临床 NMS 治疗流程
一份有关非运动症状评分的文件可有助于描述症状进展情况。医药公司也相继开发了不同的患者自评工具，比如帕金森病健康地图，但其尚未在 PD 患者中进行验证。图 4 展示了临床工作中使用这些工具的重要性。两例新诊断未治疗的 PD 患者完成了 NMSQuest 问卷（图 4A，B），且两例患者运动残障的严重程度相似。
图 4. （A）非运动症状（NMS）问卷，未服药患者，H-Y 分期为 1 期，5/30
图 5. （B）NMS 问卷，未服药患者，H-Y 分期为 1 期，19/30
第一例患者仅报告了 5 种非运动症状，最主要是夜间流涎增加、尿急、不能解释的疼痛和眩晕。第二例患者报告了更多的非运动症状（19 项），包括：睡眠相关问题、流涎增加以及其他自主神经症状。
两例患者针对其不同的非运动症状需采用不同的治疗方法，并同时对运动症状进行干预。采用患者自评 NMSQuest 问卷进行简单的分级可将患者非运动症状负担分为 1-4 级（被称为 Kings-ISCIII 分级）。而 NMSS 量表主要用于临床研究和试验。NMSQ 对非运动症状负担的分级会影响到初级医疗中患者的筛查和治疗。比如，图 4B 中的患者，H-Y 分期为 1 期，NMSQ 分级为 4 级；与 A 患者相比，应该进行更加积极的转诊治疗。
五、治疗
目前针对 PD 非运动症状有不同的治疗方法，但是很少有一级证据研究支持任何特异性的治疗。
1. 药物治疗
近期一项随机双盲安慰剂对照研究为帕罗西汀和文拉法辛缓释剂有效治疗 PD 患者抑郁症状提供了 I 级证据。而且已有少量临床研究是针对 PD 核心非运动症状的治疗，比如疼痛（奥施康定和纳洛酮 PANDA 研究）以及日间睡眠过多（咖啡因、pitolisant、腺苷受体激动剂）等。
一些针对新型非多巴胺能靶点的非多巴胺能药物相关研究已经开始致力于 PD 运动症状（主要是异动症）以及非运动症状（日间睡眠过多、疼痛、便秘、抑郁和认知）的治疗，详见表 3；目前这些药物仍处于研究中。
表 3. 对某些非运动症状推荐的治疗方法
对于某些非运动症状，比如焦虑、抑郁、疼痛以及疲劳，临床医生应该尽可能地明确这些症状是否是非运动症状波动的一部分。如果是，这些症状是否是仅仅只出现在“关”期；在明确了上述情况之后，治疗则集中关注如何采用抗帕金森病药物来减少这些“关”期症状，而不是采用抗抑郁或抗焦虑药物。
2. 多学科支持
对于许多 PD 非运动症状，比如流涎过多、疼痛、性功能障碍、冲动控制障碍以及认知功能障碍等，需要多学科团队的共同参与，包括 PD 专业医生、语言和言语治疗师、心理治疗师、职业治疗师、临床心理学家和神经精神科医生等。
目前越来越多的证据表明，除了药物导致的非运动症状以及本身非运动症状之外，通过治疗 PD 患者其他方面的合并症，比如高血压、糖尿病、消化性溃疡、小肠细菌过多及骨质疏松等，可以达到 PD 的彻底性治疗（图 5）。
图 6. PD 患者多种并发症和合并疾病
六、结论及展望
非运动症状的多样性、其对生活质量不同的影响以及可能的进展类型对医护人员来说仍是巨大挑战，还需要更多的研究来更好地认识临床实践中的非运动症状以及更有效的治疗方法。未来的生物标志物将更好地定义 PD 运动症状前阶段、PD 临床类型以至特定内表型。目前 PD 临床分类已经开始关注运动症状亚型，以后还会涉及到非运动症状亚型以及可能的特异性治疗。
