近年来，关于长期服用 PPI 所致不良反应的报道越来越多，尤常见于 65 岁以上老年人。有学者报道急性冠状动脉综合征患者同时服用氯吡格雷和 PPI，抗血小板药物的疗效降低。这些发现引起了广大医生尤其是消化科医生对是否要合并应用 PPI 以及 PPI 长期应用不良反应的关注。
1. PPI 制剂与其他药物合用引起的不良反应
冠状动脉粥样硬化性心脏病患者长期服用抗血小板药物可有效预防急性冠状动脉综合征再发，而抗血小板药物可导致消化道黏膜破损，增加了消化道出血的风险。
为了降低抗血小板药物引起的消化道出血风险，2008 年美国心脏病学会基金会（ ACCF）/ 美国胃肠道疾病学会（ACG）/ 美国心脏协会（ AHA）专家共识建议有消化道出血风险的患者行双联抗血小板治疗时可联合应用 PPI。
后续研究发现 PPI 联合氯吡格雷引起的不良反应发生率高于单用氯吡格雷，考虑两者合用可能促进了不良反应的发生。进一步研究发现 PPI 与抗血小板药物合用可减弱抗血小板类药物的活性，增加心血管事件的发生率。
为此，2010 年 ACCF/ACG/AHA 共识指出，在消化道出血风险较低时可采用 H：受体阻滞剂；考虑到 PPI 与氯吡格雷半衰期均小于 2h，两者间隔服药可减少心血管不良事件的发生。
2. 感染风险
众所周知，胃酸在体内是杀灭食物中细菌的最后一道防线，除幽门螺杆菌外，多数细菌无法适应胃内酸性环境。PPI 可减少胃酸分泌，延长胃排空时间，增加细菌进入机体的机会，增加消化道以及全身感染的发生率，尤其是大剂量长期使用的患者。常见感染包括难辨梭菌感染和小肠细菌过度生长，在肝硬化合并腹水患者，可增加自发性细菌性腹膜炎发生风险。
服用 PPI 可增加肺炎发生率。应用 PPI 发生感染的患者，治疗除加用抗生素外，可短期使用硫糖铝治疗原发的消化系统疾病。患者长期应用 PPI 药物时，应警惕感染的风险，尤其是老年和免疫力低下患者。
3. 肿瘤风险
有研究发现，PPI 可减弱胃窦 D 细胞分泌生长抑素，促进 G 细胞分泌胃泌素，致高胃泌素血症。胃泌素增高可导致多种组织萎缩，并刺激体外培养的肿瘤细胞包括结肠癌细胞的生长。
而近年来一些大规模的研究并未发现服用 PPI 患者结肠癌风险增加。动物实验发现大鼠高胃泌素血症导致胃类癌的发生，高胃泌素血症也可导致肠嗜铬细胞生长，促进类癌和神经内分泌肿瘤的发生，也可能增加胃癌风险。
此外，有研究表明，部分 Barrett 食管患者长期服用 PPI，当胃泌素水平升高到一定程度时，可能导致食管腺癌发生风险增加。虽然目前尚无直接证据表明长期服用 PPI 可导致肿瘤，但可能增加其风险，也不容忽视。对于必须应用 PPI 的患者，也不必因噎废食，定期检查可及时发现。
4. 其他不良反应
由于胃酸分泌受抑制，一些靠胃酸激活的消化酶如胃蛋白酶活性降低。一些营养物质如维生素 C、铁、镁、钙等吸收减少，导致相应营养物质不足，尤其对于合并胃炎的患者。
PPI 引起急性间质性肾炎（ AIN）的报道越来越多，其中奥美拉唑占 12%，是引起 AIN 最常见的单药。老年、合并肾功能不全患者服用 PPI，应注意监测肾功能。与其他多数药物一样，在特异质个体中，PPI 也可引起过敏反应。
PPI 是强力的胃酸分泌抑制剂，对于长期和大剂量服用者，一定要权衡利弊。PPI 并非治疗消化系统疾病的灵丹妙药，长期不规律服用可能出现不良反应，应按照 PPI 适应证的剂量和疗程服用。
研究发现 53%-69% PPI 处方用药指征不明确，造成药物滥用。PPI 虽然是处方药，但在门诊和药店均可购买，且部分患者在 PPI 疗程结束后因症状反复发作而自行长期服药，而多数严重不良反应见于长期服用 PPI 的患者，因此需相关部门和医疗机构联合，规范 PPI 药物市场，加强对处方药的监管。临床医生在给予患者 PPI 治疗时，要衡量药物的有效性和风险，谨慎用药。
