但随着知识的更新发展，CKD 贫血的发病机制变得越来越复杂（铁储存不足，炎症，维生素 B12 和叶酸缺乏，由于严重甲旁亢引起的骨髓纤维化，骨髓抑制药物的使用，失血或溶血等）。此外，大规模的临床试验没能证实使用 ESAs 达到更高的 Hb 水平能为 CKD 患者带来更多的获益。事实上还有可能对患者有害。因此，目前的指南推荐 Hb 靶目标值可低于正常水平。
根据患者可能存在的合并症，在 CKD 患者中个体化的使用 ESA 治疗，使 Hb 维持在 10-12g/dL 之间是合理的。但当使用 ESAs 治疗 CKD 患者时，我们必须面临的一个问题便是 ESAs 抵抗。有多种原因导致患者对 ESA 治疗反应低下：活动性出血，铁供应不足，炎症，营养不良和肾脏替代治疗不充分。
根据全球改善肾脏病预后组织（KDIGO）指南，ESA 低反应性可以分为“起始性”或“继发性”。已经提出一些策略来改善 ESA 的低反应性。有些新的方法如使用 AST-120 从肠道吸附尿毒症毒素，己酮可可碱和维生素 D 均显示出可喜的结果。
1. Panichi 等人在一个小规模的交叉随机多中心研究中证实：与标准的低通量血液透析（BHD）相比，高容量在线血液透析滤过（HV-OL-HDF）能改善 ESAs 的反应性。ESAs 反应性的改善伴随着人群中较低的铁调素浓度，而不伴炎症指标的增加。
铁调素是一种主要的铁稳态调节因子，由肾脏清除，并会在 CKD 患者体内蓄积。铁调素结合于膜铁转运蛋白，主要的细胞铁外排通道，导致细胞铁的内化和降解。接下来，铁被存储在巨噬细胞，防止从肠道被吸收。旨在降低高铁调素水平的治疗策略似乎对 CKD 患者的肾性贫血治疗有帮助。
铁调素是一个含有 25 个氨基酸的肽，标准的低通量的血液透析（BHD）不能清除，但可能被 HV-OL-HDF 所清除。但还需要进一步的研究来证实 HV-OL-HDF 是否是通过高通量的透析膜直接清除铁调素。
2. ESA 抵抗与较差的生存预后相关。
还不清楚这种关联是由于 ESAs 本身的某些不利影响所导致还是由于 ESA 抵抗是其它潜在临床问题的一种标志物所导致。然而，HV-OL-HDF，具有降低 ESA 抵抗的能力，应该同样能改善 CKD 患者的生存率。
慢性炎症在血液透析患者中十分常见，至少部分能解释 ESA 抵抗。HV-OL-HDF 可能在不同途径影响炎症的程度。HV-OL-HDF 中的对流转运能够清除较大分子，包括致炎症的细胞因子。另一方面，高通透性膜和大容量置换液的灌注可能增加暴露于内毒素和随之产生的致炎症因子中的机会。最近发表的一些研究数据提示 HV-OL-HDF 可能能降低全身系统的炎症。
3. 既往比较 HV-OL-HDF 和传统 BHD 的研究结果有冲突。
多项比较 HV-OL-HDF 和低通量或高通量 BHD 的随机对照试验已发表。其中只有一些试验能够证实改善了 ESA 抵抗。对炎症因子标志物，全因死亡率和心血管死亡率的影响的结果也一样。值得注意的是，还没有能证实 HV-OL-HDF 在任何临床指标方面劣于 BHD 的研究发表。
我们是否应该改变对终末期肾脏病患者的常规治疗方式？
做出这个结论目前似乎还为时过早。但是，HV-OL-HDF 应该在透析患者中更多的被应用，并且还需要进一步的研究去证实。
如果能证实 HDF 治疗的患者对 ESAs 的需求较低，那么 HV-OL-HDF 总的费用应该不会较 BHD 有太大差别。这应该成为支持在透析患者中更广泛运用 HV-OL-HDF 另一个重要的论点。最后，很重要的强调一下，在推荐 HV-OL-HDF 作为在终末期肾脏病患者中 ESA 抵抗的常规治疗方法之前，我们仍需要更多的数据。
