肿瘤全程管理应涵盖从患者确诊。医师根据患者和治疗药物及技术等多种因素对其制订长期系统的个体管理计划，一直到患者生命终结的全过程。对于预后凶险、生存期短的晚期非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC），近年驱动基因研究和分子靶向个体化治疗的进展使生存期已超过 3 年或更长。
随着驱动基因研究的推进，表达间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因和棘皮动物微管相关蛋白样 4（echinoderm microtubuleassociated protein like4，EMIA）融合基因的 NSCLC 亦已成为具有独特基因组学表达特征的恶性肿瘤，这类患者的诊断识别乃至治疗同样需进行全程管理。
1．ALK 阳性 NSCLC 的临床病理特征与诊断：ALK 是一种受体酪氨酸激酶，与白细胞酪氨酸激酶（leukocyte tyroslne kinase，LTK）属于同一亚家族，均为胰岛素受体（IR）超家族成员。ALK 主要表达于发育中的中枢和外周神经系统，而在成人中的表达比较低，说明 ALK 对神经系统的正常发育和功能发挥了作用。虽然 ALK 的正常生理功能尚未完全阐明，但因其与血液、间质和实体三大类型肿瘤有关，ALK 在肿瘤学方面的作用受到了广泛关注。
1994 年 ALK 首次以融合蛋白核磷蛋白．间变性淋巴瘤激酶（nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase,NPM-ALK）的形式在间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）细胞系中被发现。NPM-ALK 由 t（2；5）（p23；q35）染色体易位造成。
目前在多种恶性肿瘤中已有超过 20 种不同的 ALK 易位，包括 ALCL（发生率为 60%-90%）、炎性肌纤维母细胞性肿瘤（发生率为 50%-60%）、NSCLC（发生率为 3%-7%）、结直肠癌（发生率为 0-2.4%）、乳腺癌（发生率为 0-2.4%）和其他发生率很低的恶性肿瘤。EMLA-ALK 融合基因由 EML4 基因与 ALK 基因形成，于 2007 年在 NSCLC 的临床存档标本和细胞系中发现。EMIA-ALK 融合变异体具有高度的致癌性，可导致转基因小鼠产生肺腺癌，因此证实 ALK 融合基因为 NSCLC 的驱动基因之一。
总体而言，ALK 融合基因在 NSCLC 中的表达率约为 5%，东亚裔与高加索裔患者无明显差异；年龄 <60 岁、不吸烟的肺腺癌患者 EMIA-ALK 融合基因表达率较高，且如果该患者不伴有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变、K-ras 突变、人表皮生长因子受体 2 突变或 p53 突变，ALK 融合阳性的比例能够达到 25%。
另一方面，从病理学形态而言，在印戒细胞癌和实性腺癌中，ALK 的发生率分别为 46. 2% 和 8%，均高于其他类型的肺腺癌，大部分存在 ALK 融合基因的 NSCLC 均为含黏液成分的腺癌，这一特征与 EGFR 突变型肺癌略有不同。
随着 ALK 阳性 NSCLC 越来越受重视，2013 年由中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）制订的中国 ALK 阳性 NSCLC 诊断专家共识，与中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会制订的中国 EGFR 基因突变和 ALK 融合基因阳性 NSCLC 诊断治疗指南，规范了中国 ALK 阳性 NSCLC 的诊断，同时推荐所有含腺癌成分的 NSCLC 均应接受 ALK 融合基因的检测，将 Ventana 免疫组织化学（IHC，瑞士 Roche 公司）、雅培分离探针荧光原位杂交（美国 Abbott 公司）、逆转录聚合酶链反应法（厦门艾德生物医药科技有限公司）均确定为 ALK 阳性 NSCLC 的诊断方法，任意 1 种方法阳性即可诊断 ALK 阳性 NSCLC，且 3 种方法可相互验证，为我们的临床诊断提供了详实的指导意见。
在 2014 年美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南中，也将 ALK 检测列为 1 类推荐，并推荐了更为宽泛的检测适宜人群，其中非鳞癌患者应常规检测 ALK，而鳞癌患者亦可考虑行 ALK 检测（尤其是不吸烟、活检标本小或混合组织学类型的患者，诊断方法则还是推荐分离探针 FISH（美国 Abbott 公司）。
对于 ALK 阳性 NSCLC 患者，之前诊断的金标准为 FISH 分离探针。但是，由于 ALK 蛋白表达与 ALK 融合基因存在高度相关性，越来越多的研究证实了 IHC，特别是加入 Optiview 扩增技术的 VentanaIHC 在诊断 ALK 阳性 NSCLC 中的重要地位。2014 年的欧洲肺癌大会公布了一项研究，在 1 320 例 NSCLC 患者中，Ventana IHC 与 FISH 的吻合率达到了 85%，阳性一致率为 95%，阴性一致率为 83 %。提示 Ventana IHC 可作为 ALK 阳性 NSCLC 可靠的诊断方法之一。
2．克唑替尼治疗 ALK 阳性 NSCLC 研究进展：克唑替尼（crizotinib）是一种 ATP 竞争性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可特异靶向抑制 ALK 激酶，此外还可抑制 c-MET 和 ROS1 等信号通路。对于 EMIA-ALK 融合基因表达阳性的晚期 NSCLC 患者而言，克唑替尼的疗效显著优于传统化疗。
Kwak 等在 2010 年报道了克唑替尼治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的 I 期临床研究结果，结果显示，82 例 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者的中位治疗时间为 6.4 个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为 57%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为 90%，6 个月的无进展生存（progress free survival，PFS）率为 72%，且不良反应轻微。
基于该研究结果，在 2012 年的第 2 版 NCCN 指南中，推荐克唑替尼作为 ALK 阳性 NSCLC 患者的标准治疗。随后，美国食品药品监督管理局（Food and DrugAdministration，FDA）也批准了克唑替尼用于局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC 的一线治疗，成为为数不多的基于非Ⅲ期临床研究结果即获得批准上市的药物。
随后进行的 PROFILE 1007 是一项国际多中心、随机、开放Ⅲ期临床研究，研究自 2010 年 2 月到 2012 年 2 月筛选 4967 例患者，并最终入组了 21 个国家、105 个中心的 347 例 ALK 阳性复治晚期 NSCLC 患者，随机给予克唑替尼或化疗（培美曲塞或多西他赛）治疗，主要终点为 PFS，次要终点为总生存时间（overall survival，OS）、ORR 和不良反应等，其中克唑替尼组患者 173 例，化疗组 174 例。
克唑替尼组和化疗组患者的中位年龄分别为 51 岁和 49 岁；两组患者不吸烟的人数分别占 62% 和 64%；181 例患者为高加索人群，157 例为亚洲人群；共有 227 例患者出现肿瘤进展或死亡。克唑替尼组的 PFS 时间（7.7 个月）显著长于化疗组（3.0 个月，P<0.001），ORR（65%）也显著优于化疗组（20%，P<0.001）。
在 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者中，培美曲塞治疗的中位 PFS 时间（4.2 个月）优于多西他赛（2.6 个月），提示 ALK 阳性患者可能接受培美曲塞治疗疗效显著。克唑替尼组和化疗组患者的中位 OS 分别为 20.3 个月和 22.8 个月（P=0.54）。化疗组在进展后有 112 例（64%）患者在后续治疗中接受了克唑替尼治疗，过多的交叉使用克唑替尼可能与两组患者 OS 无显著差异有关。
在不良反应方面，共 343 例患者进入 PROFILE1007 研究安全性分析，克唑替尼组主要的不良反应为视觉异常、腹泻、恶心和呕吐等。化疗组主要为乏力、脱发和血液学毒性等，但多数患者为 1-2 级毒性作用。两组患者 3-4 级不良反应发生率相当。其中，克唑替尼组发生 3-4 级治疗相关不良反应最高的是转氨酶升高，占患者的 16%。克唑替尼组和化疗组因治疗相关不良反应中断治疗的患者比例分别为 6% 和 10%。
PROFILE 1007 研究比较了两组患者的生活质量情况，恶性肿瘤患者生命质量测定量表 EORTCQLQ-C30 和 LC-13 量表分析结果显示，克唑替尼组较化疗组显著改善了患者的生活质量，无论是患者的社会功能、情感功能、角色功能和认知功能均较化疗组显著提高。
PROFILE 1007 是第 1 项在 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者中进行的随机Ⅲ期临床试验，其首次证实克唑替尼二线治疗在延长 ALK 阳性 NSCLC 患者的 PFS 方面优于标准化疗。除此之外，在克唑替尼一线与含铂化疗头对头比较的 2 个Ⅲ期临床研究 PROFILE 1014 和 PROFILE 1029 中，均以培美曲塞 + 铂类作为对照组，分别计划入组约 343 例和 200 例初治 ALK 阳性 NSCLC 患者，主要研究终点均为 PFS。其中，PROFILE 1014 研究的结果已在 2014 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上作了报告。
克唑替尼组和化疗组中位 PFS 时间分别为 10.9 个月和 7.0 个月（HR=0.454，P<0.001）；ORR 分别为 74% 和 45%（P<0. 001）。由于化疗组 109 例患者在疾病进展后交叉到克唑替尼组，中位 OS 在两组间差异无统计学意义（HR =0. 821，P=0.180）。克唑替尼组常见的不良反应为视觉和消化道症状。结论认为，晚期 ALK 阳性未经治疗的肺癌患者应接受克唑替尼标准治疗方案一线治疗。此项研究为巩固克唑替尼在 ALK 阳性肺癌中的标准治疗地位提供了高级别循证医学依据。
3．ALK 阳性 NSCLC 克唑替尼耐药后策略：与其他靶向 TKI 类药物相似，虽然针对 ALK 阳性患者克唑替尼的疾病控制率可高达 90%，却仍有克唑替尼初治即无效者，即原发耐药。目前原发耐药机制并不完全明了，考虑 ALK 阳性肿瘤同样存在异质性，即表现为 ALK 阳性的肿瘤细胞并非均 100% 同质存在，仅代表了部分组织或某个器官的分子改变（空间异质性）；或 ALK 的状态仅是某个时间段，而并非接受 ALK 抑制剂治疗当时的分子改变（时间异质性）；或 ALK 阳性细胞的比例不同也可导致治疗结果的差异（阳性细胞丰度和比例）。
另外，这种基因改变后对分子的空间结构、核酸蛋白功能等影响均需明确的结果进行验证。当然针对肿瘤的异质性，我们可以选择多点、实时、动态组织活检，以期获得更多更全面的肿瘤生物信息，有针对性地制订个体化的治疗方案。
对大多数 ALK 阳性患者来说，接受克唑替尼治疗后，最初表现出疗效，但最终肿瘤会产生耐药，即获得性耐药。耐药机制可能有激酶域的二次突变（22%-36%）。克唑替尼的二次突变耐药机制与伊马替尼更为接近，具有耐药突变的多样性，包括 L1196M 看家基因突变，C1156Y、G1202R、S1206Y、G1269A 突变和插入突变 1151Tins。
另外，在克唑替尼耐药患者中发现了 ALK 拷贝数增加。同时，从目前有限的耐药患者中还发现了克唑替尼的其他耐药机制，如其他信号通路的激活，包括激酶 c-KIT、EGFR 异常活化和 K-ras 突变。虽然已经确定克唑替尼存在多重耐药机制，但部分患者的耐药机制仍不清楚。
目前，克唑替尼耐药治疗后有 2 种不同的治疗策略。2014 年 Ou 等报道了 ALK 阳性 NSCLC 克唑替尼首次耐药后，持续给予克唑替尼的疗效。在 194 例克唑替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 患者中，持续接受克唑替尼治疗组患者的 OS（16.4 个月）显著优于耐药后即中止克唑替尼治疗的患者（3.9 个月）。Cox 多因素分析结果显示，克唑替尼持续治疗与患者 OS 的延长有关 (95% CI 为 0.17-0.42，P<0. 001)。
由于此研究几乎囊括了所有参加克唑替尼早期临床研究患者进展后的数据，因此 2014 年 NCCN 第 2 版重新推荐了 ALK 阳性 NSCLC 接受克唑替尼治疗进展后的治疗策略。其中，除了因出现有症状的全身多发转移而判定疾病进展的患者需要改变治疗方案（选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗）之外，其余患者均推荐给予局部治疗的同时，继续给予克唑替尼治疗。
另一项 2014 年最新公布的数据则提示了另一种治疗策略的可行性。ceritinib 是一种口服的二代 ALK 酪氨酸酶抑制剂。临床前研究显示，与克唑替尼相比，ceritinib 对 ALK 融合基因表达阳性细胞株的 IC50 值较低。同时，ceritinib 对克唑替尼耐药的二次突变 ALK 融合基因表达阳性的细胞株有效。
在这项 I 期剂量递增研究中，给予 114 例 ALK 阳性的 NSCLC 患者口服 ceritinib，1 次 /d，50-750 mg/ 次，其中 80 例既往曾经接受过克唑替尼治疗出现治疗进展的患者，其总体缓解率为 56%（95% CI 为 45%-67%），与从未接受克唑替尼治疗患者的有效率（62%）相似，但克唑替尼耐药患者的 PFS 未公布。
ceritinib 的不良反应发生率可能略高于克唑替尼，其中恶心、腹泻和呕吐的发生率分别为 82%、75% 和 65%，乏力与谷氨酸转氨酶升高的发生率分别 47% 和 35%。2014 年 ASCO 年会报道了扩展性研究 ASCEND-1 的结果，曾经有、无克唑替尼治疗的 ALK 阳性 NSCLC 均可入组，共有 11 个国家 255 例肺癌患者接受 ceritinib 治疗，中位随访时间为 4.5 个月，在各线治疗中 ORR 均超过 55%；其中 180 例患者用药超过 18 周，中位缓解持续时间达到 9.7 个月，中位 PFS 时间为 7.0 个月。提示在既往接受或未接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性 NSCLC 患者中，采用 ceritinib 治疗（750 mg/d）具有快速、持续的抗肿瘤活性。
鉴于该试验结果，2014 年 4 月 30 日 ceritinib 被美国 FDA 批准上市，作为克唑替尼耐药后的治疗，为 ALK 阳性 NSCLC 带来持续的生存获益。 另一个二代 ALK 抑制剂 alectinib 也在克唑替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 中体现出良好的疗效。在 2013 年世界肺癌大会公布的 alectinib 治疗克唑替尼失败的 ALK 阳性 NSCLC 患者的有效性和安全性研究中，alectinib≥460 mg 剂量组的总缓解率为 59.5%，47 例患者中有 24 例接受至少 120 d 的药物治疗。在安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的基础之上，将 alectinib 600 mg，2 次 /d，作为Ⅱ期推荐剂量。alectinib 用于治疗克唑替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 患者的全球单臂Ⅱ期研究已经启动，结果值得期待。
在肿瘤全程管理理念指导下，通过分子检测发现 ALK 阳性 NSCLC，以避免失去 ALK 抑制剂的治疗机会。任何线均可接受一代 ALK 抑制剂的治疗。耐药后，根据失败模式选择继续一代 ALK 抑制剂治疗或局部治疗，如果有条件可考虑接受二代 ALK 抑制剂的治疗，或行再次活检，尽量明确具体耐药机制。另外，一代 ALK 抑制剂与化疗的顺序，耐药后再次应用是否获益，一代与二代 ALK 抑制剂的顺序等问题需待进一步临床试验验证。
总之，ALK 阳性 NSCLC 是第一个明确靶点后再发现相应药物（克唑替尼）治疗的疾病，因为积累了 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗的经验，克唑替尼耐药后的治疗策略清晰，相应药物进入临床应用快速推进，加之实施全程管理，相信 ALK 阳性 NSCLC 患者的预后和生存质量会更好。
