鉴于 NSCLC 患者术后辅助化疗只获得了轻微的生存改善, 而吉非替尼针对晚期 NSCLC 显示出活性, 结合吉非替尼的毒性可以接受以及口服给药的特点, 从而进行了本项研究, 探究 NSCLC 术后辅助吉非替尼治疗的疗效。
研究设计
研究条件：由加拿大国立癌症研究所临床试验组（NCIC CTG）与美国国立癌症研究所临床试验单位合作实施。
研究起止时间：2002 年 9 月至 2005 年 4 月。
研究方法：多中心、前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照、Ⅲ 期临床试验。
研究对象：入组标准：年龄大于 18 周岁; 完全切除术后, 病理证实Ⅰ B、Ⅱ 或Ⅲ A 期 NSCLC; PS 评分 0-2 分。排除标准：接受肺段切除术或者楔形切除术者; 5 年内患有其他恶性肿瘤者; 混合小细胞或类癌成分的混合型肿瘤; 多原发癌; 临床症状明显或者未经治疗的眼病或胃肠疾病者; 临床症状明显的心功能不全、活动性感染或神经精神障碍。
干预措施：流程图见图 1。
图 1 研究设计流程图
评价指标：主要终点指标为总生存期（overall survival, OS）, 次要终点指标为毒性反应、无病生存期（disease-free survival, DFS）等。
主要结果
DFS 和 OS
总共入组 503 例患者, 251 例随机分入吉非替尼组, 252 例随机分入安慰剂组。吉非替尼组的中位 DFS 为 4.2 年, 安慰剂组的中位 DFS 尚未达到, 两组间差异无统计学意义 [风险比（hazard ratio, HR）=1.22, 95% 可信区间（confindence interval, CI） 0.93-1.61, P=0.15, 见图 2A]。Cox 回归分析显示, 吉非替尼为潜在的有害因素（HR=1.27, 95%CI 0.96 -1.69, P=0.096）。
吉非替尼组的中位 OS 为 5.1 年, 安慰剂组的中位 OS 尚未达到, 两组间差异无统计学意义（HR=1.24, 95%CI 0.94-1.64, P=0.14, 见图 2B）。Cox 回归分析显示, 年龄≥ 65 岁（HR=1.42, 95%CI 1.05-1.91, P=0.02）以及肿瘤≥ 4 cm（HR=1.72, 95%CI 1.28-2.30, P=0.003）与预后不良相关, 而吉非替尼为潜在的有害因素（HR=1.27, 95%CI 0.96-1.69, P=0.097）。
图 2 总人群中吉非替尼组和安慰剂组的 DFS（A）和 OS（B）比较
亚组分析
503 例患者中, 有 359 例进行了 EGFR 突变检测, 其中 344 例患者为野生型, 只有 15 例（4%）患者存在 EGFR 突变。在 344 例 EGFR 野生型患者中, 吉非替尼组没有 DFS（HR=1.28, 95%CI 0.92-1.76, P=0.14）和 OS（HR=1.24, 95%CI 0.90-1.71, P=0.179 9, 见图 3）的获益; 同样, 在 15 例 EGFR 突变型患者中, 也没有看到吉非替尼组在 DFS（HR=1.84, 95%CI 0.44-7.73, P=0.40, 图 4A）和 OS（HR=3.16, 95%CI 0.61-16.45, P=0.15, 图 4B）的获益。
图 3 两组 EGFR 野生型患者的总生存期
图 4 两组 EGFR19 和 21 外显子突变患者的 DFS（A）和 OS（B）比较
毒性反应
相比安慰剂组, 吉非替尼组皮疹、皮肤干燥、腹泻、厌食、恶心的发生率更高, 但胸痛、肌肉疼痛、呼吸困难的发生率更低。
评论
2014 年, 《中国医学论坛报》在全国范围内做了一项术后辅助治疗的调查显示, 对于 1 例ⅠB 期腺癌（肿瘤大小 4.5 cm, EGFR EX19 Del）病例, 148 位受访专业医生中, 有 62% 支持术后辅助化疗, 其中有 51% 的医生支持辅助表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase cinhibitor, TKI）治疗。这一调查显示, 我国的临床医生对于术后辅助 EGFR-TKI 的疗效非常乐观。但让临床医生们如此乐观的证据在哪里呢?
2002 年 BR19 研究启动时, 术后辅助化疗尚未成为标准。奠定含铂双药术后辅助化疗标准的 IALT 研究要到 2004 年发表。吉非替尼作为一个全新机制的靶向治疗药物, 在Ⅱ 期临床研究（IDEAL1、IDEAL2）中发现, 对 NSCLC 二线及二线以上治疗的有效率达到 9%-19%, 优于当时的二线标准细胞毒性药物多西紫杉醇的 7.1%。还有非常重要的一点, 相对于细胞毒性化疗药物, 吉非替尼的毒性似乎可以忽略不计。
在此利好数据的鼓舞下, 吉非替尼在 2001-2003 年间对 NSCLC“ 四期出击” , 开展了多项Ⅲ 期随机研究, 有针对晚期的一线研究 INTACT1/INTACT2（阴性结果, 2004 年）, 针对晚期二线的 ISEL 研究（阴性结果, 仅亚组分析显示东方人和非吸烟者获益, 2004 年）和 INTEREST 研究（非劣效, 2008 年）, 针对局部晚期 NSCLC 化放疗方案后吉非替尼维持治疗的 S0023 研究（阴性结果, 2008 年）, 针对完全切除术后辅助治疗的 BR19 研究（阴性结果, 2013 年）。这些研究有个共同的特点, 就是没有根据 EGFR 突变状态选择患者, 结果是除了 INTEREST 研究的非劣效性设计达到目标, 其他三项研究都铩羽而归, 这其中就包括 2013 年发表的 BR19 研究。
站在今天的角度看, BR19 研究有以下缺陷：
（1）研究入组未经选择的完全切除术后的Ⅰ B-Ⅲ A 期 NSCLC 患者。今天, 我们已经明确了没有敏感靶点的 EGFR-TKI 治疗无益。
（2）入组病例数不足。计划入组 1050 例, 实际仅入组 503 例, 最终报告的突变亚组数据分析只来自 15 例患者, 突变患者太少致无法进行有效分析。突变患者少也与入组患者中吸烟（占 89%）、鳞癌患者多有关。
（3）吉非替尼疗程不足。原计划是吉非替尼辅助治疗 2 年, 但由于 BR19 提前结束, 实际中位服药时间仅 4.8 个月。
有以上三个主要缺陷, 即使 BR19 研究没有因为 ISEL 和 S0023 研究的失败而在 2005 年 4 月提前中止, 也必然是阴性结果。
2005 年, BR21 研究提示 EGFR 表达情况即 EGFR 拷贝数和 EGFR 突变可能预测厄洛替尼疗效。那么, 基于 BR21 研究的成果设计的研究能否克服以上缺点呢?
2007 年开始的 RADIANT 研究选择性入组 EGFRIHC/FISH 阳性的Ⅰ B-Ⅲ A 期 NSCLC 病例, 厄洛替尼辅助治疗 2 年。研究共随机入组 973 例患者。2014 年 ASCO 报告显示, 厄洛替尼辅助治疗并不能延长总体患者的 DFS。分析显示 EGFRIHC/FISH 和 KRAS 对于 OS 和 DFS 均无预测作用。
针对 EGFR 基因突变（19 Del 和 L858R）（EGFR M+）的 161 例患者的亚组分析显示, 厄洛替尼组的中位 DFS（46.4 个月 vs. 28.5 个月, HR 0.61, P=0.039 1）更优。中位 OS 目前仍未达到。RADIANT 研究提示 EGFR IHC/FISH 阳性并非 EGFR-TKI 有效的预测因子, 低效的预测方法导致所选择的人群 EGFR-TKI 治疗效率低, 最终 RADIANT 研究得到阴性结果。虽然随后增加 EGFR 基因突变检测以期获得更多的数据, 但已不是设计者的初衷了。
同样是 2007 年, MSKCC 发起了一项厄洛替尼辅助治疗早期可切除的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的单臂、多中心、Ⅱ 期研究— — SELECT 研究。2014 年报告时入组 100 例患者。EGFR 突变、Ⅰ A-Ⅲ A 期 NSCLC 术后接受常规辅助化疗或放化疗后, 口服厄洛替尼 150 mg/d 2 年。主要终点指标为 2 年 DFS。中位随访时间为 3.4 年（17-74 个月）。2 年 DFS 为 89%（与历史对照的 76% 相比, P=0.0047）, 但中位 DFS 时间未达到。
研究提示 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者行 2 年厄洛替尼辅助治疗是可行的。2 年 DFS 率分别为：Ⅰ 期 96%, Ⅱ 期 78%, Ⅲ A 期 91%。Ⅱ 期患者 2 年 DFS 劣于Ⅲ 期患者。有学者因此认为, 提示相对早期的患者获益可能不明显。另外, 厄洛替尼的毒性也不小, 11% 的患者因为毒性在 1 个月内停药, 有 40% 的患者需要减量（24% 调整至 100 mg, 16% 调整至 50 mg）, 但仍然有 69% 的患者完成超过了 22 个月的辅助治疗。研究提示 100 mg/d 可能是更合适的起始剂量。
SELECT 研究是首个报告 EGFR 突变患者可能从辅助厄洛替尼治疗中获益的前瞻性研究。但该研究只是Ⅱ 期单臂研究, 在没有随机对照研究长期随访结果之前, 仍难以确定 TKI 术后治疗能否使该类患者获益。
BR19、RADIANT 和 SELECT 这三项研究在设计上逐步深入, 选择性逐渐增强, 结果也大不相同。BR19 和 RADIANT 入组了大量的病例, 但因为没有选择或者错误选择靶向人群, 结果都为阴性。SELECT 虽然只有 100 例患者, 但经过高度选择, 显示出了较好的趋势, 也充分显示出精准治疗时代靶向人群选择的重要性。
以上三项研究都是西方国家开展的以高加索人群为主的研究。我们更加期待在亚洲进行的两个多中心随机对照研究, 中国的 CTONG1104（ADJUVANT）和日本的 WJOG6410L（IMPACT）研究, 这两个研究均在 2011 年开始入组, 病例数分别为 220 例和 230 例, 而且计划最终将会合并数据分析。这两个研究都入组 EGFR 敏感突变的Ⅱ -Ⅲ A 期（CTONG1104 仅入组 N1、N2 的病例）NSCLC, 口服吉非替尼与标准的长春瑞滨联合铂类对照。
与前述三个研究都不同的是, 入组的病例不包括Ⅰ 期患者, 吉非替尼组不接受辅助化疗, 没有安慰剂组。显然, 这两项亚洲研究所入组的患者更可能是真正从辅助治疗中获益的人群, 而且所选择的吉非替尼毒性也更小。这两项研究预计最早到 2016 年有初步的结果。
