近期 JAMA Neurology 杂志发表了一篇综述，回顾了采用 DBS 治疗肌张力障碍的最新进展。
简介
肌张力障碍是一种以持续性或间断性肌肉收缩导致异常运动和 / 或姿势的一种神经系统疾病。目前治疗药物包括抗胆碱能药物、多巴胺、苯二氮卓类、四苯喹嗪、巴氯芬等。针对靶点肌肉的肉毒毒素注射也可缓解症状。外科干预手段包括针对严重颈部肌张力障碍的神经根切断术，针对更广泛性肌张力障碍的丘脑和基底节消融术。
脑深部电刺激术（DBS）已经成为药物难治性扭转性肌张力障碍（扭转痉挛）的外科干预方法之一，其优点包括刺激效应可逆，可根据需要进行调节，并且安全性相对较好。2003 年美国 FDA 批准了 DBS 在原发性全身性、节段性或颈部肌张力障碍的治疗。
选择患者
考虑到疾病的异质性，以及不同类型的肌张力障碍对刺激的反应各异，DBS 治疗患者的选择十分复杂。目前 DBS 仅被批准用于原发性全身性、节段性或颈部肌张力障碍，其他类型的肌张力障碍采用 DBS 治疗均为适应证外使用。
对考虑采用 DBS 治疗的患者应进行以下几方面的评估：（1）排除对无创治疗效果较好的患者；（2）明确预测刺激治疗阳性和阴性反应的相关因素。需进行左旋多巴试验排除左旋多巴反应性肌张力障碍。对肉毒毒素治疗效果不佳的患者需再次确认其治疗靶点和剂量是否合适。心因性肌张力障碍患者通常药物治疗反应较差，应转诊进行 DBS 治疗。
评估患者骨骼畸形、痉挛以及是否存在脊髓病变十分重要，这些均可减少其对 DBS 的反应。术前检查还包括核磁共振检查，以排除可能导致继发性肌张力障碍的结构异常。最后，还需要对精神症状或认知功能障碍进行筛选。
进行 DBS 手术治疗的合适时间仍是一个有争议的问题。一般来说，一旦确定患者对内科治疗无效就可考虑进行 DBS 手术，且需在复杂骨骼畸形或颈部脊髓病变出现之前就进行手术。尽管 2011 年 MDS 不推荐早期进行手术干预，但许多证据显示越早干预，预后越好，尤其是由于 DYT1 基因突变导致的全身性肌张力障碍。
手术过程
DBS 装置包括 3 个主要部分：刺激电极、延长电线以及程控脉冲信号发生器（PG）（图 1）。该装置的植入包括 2 个阶段，第一个阶段，立体定向引导下，在特定的治疗靶点植入单侧或双侧电极。最常用的靶点为内侧苍白球（GPi），其他靶点还有下丘脑核团。第二个阶段，可能在同一天或几天后进行，即将 PG 植入前胸壁或腹壁皮下，并通过延长电线与刺激电极相连。
图 1. 双侧植入 DBS 装置示意图
当电极植入完成后即开始评估实验性刺激的急性效果。但肌张力障碍患者对 DBS 的临床反应需要数天或数周才能看到，因此实验性刺激的目的在于评估不良反应，如果出现不良反应，需要重新安置电极。在电极植入后还需要进行 CT 或 MRI 检查以排除脑出血。
DBS 手术的第二阶段可以在电极植入当天进行，但一般都会在 1-2 周后进行。对于需要双侧刺激的患者，重要的问题之一在于是采用单个刺激器驱动双侧电极还是两个刺激器分别驱动双侧电极。尽管两个刺激器创口更多，所需时间更长，但可以有更多的安全保障以防其中一个刺激器突然停止工作。
DBS 程序设定
在电极植入后短时间内，患者会出现短暂的肌张力障碍症状改善，称之为「微毁损效应」。出现「微毁损效应」通常预示着患者对刺激治疗反应良好。一般需要等到这段时间结束后才开始程序设定。在程序设定期间，临床医生会控制幅度、脉冲宽度、频率等相关因素。其最终目标是改善运动功能，并减少疼痛，无不良反应。
此外，有关达到最佳设定条件的最有效方法目前尚无共识。一般来说是通过缓慢增加刺激幅度来明确发生不良反应的阈值。许多神经科医生治疗肌张力障碍初始会采用相对较高的电压，略低于不良反应发生阈值，一旦达到临床获益之后再降低电压。基于已有的研究，最常用的刺激设定为频率 130-180 Hz；脉冲宽度 60-210 ms；幅度 2-5 V。
患者在初次设定后的前几个月应该每隔几周进行再次评估以及调整程序设定，在前 1-2 年每隔 3-6 个月进行再次评估和调整。一般采用标准化量表对患者的治疗反应进行评估，包括 Burke-Fahn-Marsden 肌张力障碍评分量表或者 Toronto 西部痉挛性斜颈量表评分。
临床研究
图 2 总结了 DBS 治疗肌张力障碍临床研究的结果。与评估临床结果相关的因素包括临床获益的程度、研究患者例数以及研究证据的级别。前瞻性随机双盲对照临床研究显示 GPi DBS 治疗优于假手术治疗，DYT1 基因突变患者疗效更佳。颈部肌张力障碍患者 DBS 治疗后严重程度评分改善不如全身性肌张力障碍，但包括疼痛在内的其他临床症状改善更加明显。
图 2. DBS 治疗肌张力障碍疗效的证据
在肌阵挛性肌张力障碍患者中，肌阵挛的改善显著优于肌张力障碍的改善。DBS 治疗在缓解帕金森病相关的肌张力障碍、迟发性肌张力障碍和书写痉挛方面疗效明显。继发性肌张力障碍，尤其是静态脑病，对 DBS 治疗反应良好，但与原发性肌张力障碍相比并发症发生更多。在治疗靶点的比较性研究中证实 GPi 仍然是更好的选择。
周期性肌张力障碍动作的改善早于肌张力障碍姿势的改善。颈部肌张力障碍中，疼痛症状首先改善，其次是头部位置的改变。长期的随访研究证实持续的获益可达 5 年，甚至 10 年。
风险
脑深部电刺激术治疗存在 3 种风险：手术相关风险、刺激相关风险以及硬件相关风险。研究报道，对于所有接受 DBS 治疗的患者，颅内出血的风险约为 3%，永久神经系统合并症发生风险约为 1%，手术 30 天内死亡风险为 0.4%。硬件功能障碍或感染发生率存在差异，但有时可高达 10%。与刺激相关的不良事件包括言语不清、帕金森综合征等，通常在停止治疗或更改设置后可缓解。
在所有 DBS 相关的潜在并发症中，感染是最常见的。小于 15 岁的儿童更容易发生感染。由于大部分感染发生在胸壁，快速移除刺激器和延长电线，辅以积极的抗生素治疗，可最小化再次移植的风险和困难。
其他治疗选择
与 DBS 相比无创性脑部刺激以及硬膜外皮层刺激治疗的患者例数更少，其效应值也更低。治疗靶点包括前运动皮层、主要运动皮层以及补充运动区。可在静息状态和特定任务时实施刺激。一项随机临床研究评估了经颅磁刺激对前扣带回 / 补充运动皮层区治疗眼睑痉挛的效果。无创脑刺激治疗靶点目前是研究热点之一（图 3）。
图 3. 肌张力障碍中有创和无创性脑刺激治疗靶点定位和功能的关系。A 图红色显示为内侧苍白球致密部，是肌张力障碍 DBS 治疗最主要的靶点；B 图为静息态功能连接成像，明确了可能作为无创性脑刺激治疗靶点阳性和阴性的相关性。主要运动皮层（M1）、背侧前运动皮层（PMd）以及补充运动皮层（SMA）。
机制及未来研究方向
目前尚不清楚脑深部电刺激治疗如何为肌张力障碍患者提供治疗获益的。DBS 治疗的临床反应可能会延迟数天或数周，接受数年治疗的患者如果停止刺激其症状也不会复发，这表明 DBS 治疗可能诱导神经可塑性的改变。越来越多的研究表明，肌张力障碍可能是一种神经网络障碍性疾病，脑刺激是一种基于网络的治疗。
近期首个应答式神经刺激装置获批用于治疗难治性癫痫，这提示将来可能开发闭环式 DBS 治疗系统治疗包括肌张力障碍在内的其他疾病。与应答式心脏起搏器类似，这些装置仅当出现异常心律时才会产生治疗性脉冲刺激。
尽管对于无创性刺激的研究越来越多，然而在真正实施之前还需要许多额外的研究。影响在肌张力障碍患者中实施这些无创性刺激的因素包括：（1）目前只有针对皮层的靶点，而不像 DBS 的靶点是皮层下结构；（2）这些无创性的技术提供间断的刺激，可能并不足以产生足够的临床应答。
有关脑连接的研究可能有助于确定与脑深部结构相关的无创性靶点。此外，无创性治疗与特定的体育锻炼相结合可有助于诱导产生神经网络可塑性。无创性治疗技术与功能性影像研究相结合也有助于揭示新的感兴趣皮层区。
总结
采用标准药物治疗疗效不佳的患者应考虑转诊进行 DBS 治疗，尤其是对于全身性、节段性或颈部肌张力障碍的患者。DBS 治疗对其他肌张力综合征患者也可能提供获益，包括迟发性肌张力障碍、书写痉挛、头部肌张力障碍、肌阵挛性肌张力障碍以及与帕金森病相关的「关」期肌张力障碍。
