乳腺癌的复发风险概述
乳腺癌的复发风险会随时间发生变化，复发的风险率与特定的预后特征相关，例如肿瘤分期、激素受体（hormone receptor，HR）表达状态和组织病理学分级。乳腺癌患者的年度复发风险率会在确诊后的 2-3 年达到峰值，随后复发风险率逐年下降。
其中，HR 阴性乳腺癌患者的年度复发风险率高达 7.5% 和 HR 阳性乳腺癌患者的年度复发风险率仅为 1.5%-2%。HR 阳性乳腺癌患者的复发风险率逐年降低趋势较为平缓，而 HR 阴性乳腺癌患者的复发风险率逐年降低趋势十分明显。
图 1. ER 阴性乳腺癌患者和 ER 阳性乳腺癌患者的年度死亡风险比（根据国家癌症研究所 1992-2007 年侵袭性乳腺癌患者的统计数据绘制）
如图 1 所示，在确诊后 7 年曲线出现转折，HR 阴性乳腺癌患者的年度复发风险率持续下降，而 HR 阳性乳腺癌患者的年度复发风险率达到平台期。在确诊后 20 年之内，HR 阳性乳腺癌患者可能会出现延迟复发。
接近 75% 的乳腺癌患者是 HR 阳性。然而，HR 的预后作用往往会受到其他因素的干扰。例如，HR 阳性通常与乳腺癌患者的年龄较大、组织学分级较低、腋窝淋巴结阴性相关，而这些因素均是预后良好的指标。在过去的 15 年里，可以准确评估乳腺癌复发风险的预后因素越来越难找。
在此期间，乳腺癌生物学的基因组研究已经有所收获，预后判断已经不仅局限于传统的解剖学信息。对早期 HR 阳性乳腺癌患者来说，尽管基因序列分析（gene array analysis）的引入对辅助治疗策略的制定有支持性意义，但是目前仍不能确定内分泌治疗结束后哪些患者仍具有复发风险。
内分泌治疗之 5 年他莫昔芬治疗
在芳香酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）出现之前，5 年他莫昔芬治疗被认为是 HR 阳性乳腺癌辅助治疗的标准方案。Trialists Collaborative Group 对先前的随机试验进行了概述分析，结果显示：他莫昔芬治疗时间越长，ER 阳性乳腺癌患者的复发风险越低。
在 15 年随访中，5 年他莫昔芬治疗组的复发风险降低了 47%，乳腺癌死亡风险降低了 29%。Scottish Adjuvant Tamoxifen Trial（跨度 15 年）和 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 study（跨度 12 年）的结果均表明，10 年他莫昔芬治疗并没有明显降低乳腺癌患者的复发或死亡风险。
因此，建议早期乳腺癌患者进行 5 年他莫昔芬治疗。
芳香酶抑制剂的引入
随着芳香酶抑制剂的引入，芳香酶抑制剂的治疗时间就「理所当然地」定成了 5 年，这完全参照了他莫昔芬治疗的标准时间。
ATAC（阿那曲唑 Arimidex、他莫西芬单独治疗或联合治疗）辅助试验的 10 年随访结果显示，与他莫昔芬相比，阿那曲唑的优势是降低绝经后 HR 阳性乳腺癌妇女的复发率（确诊后 5 年的复发绝对风险降低 2.7%，确诊后 10 年的复发绝对风险降低 4.3%），但是阿那曲唑的劣势在于无法有效改善患者的总生存期。
Breast International Group 1-98 study 的 8 年随访研究结果显示，5 年来曲唑（letrozole）治疗的疗效优于 5 年他莫昔芬治疗的效果（确诊后 8 年的复发绝对风险降低 4.4%）。这项四臂试验还提出了一种替代策略，将芳香酶抑制剂治疗作为 5 年首选内分泌治疗（例如，2 年他莫昔芬治疗 +3 年来曲唑治疗，或者 3 年来曲唑治疗 +2 年他莫昔芬治疗）。
Intergroup Exemestane Study（IES）发现了相同的结论，与 5 年他莫西芬治疗相比，2 年他莫西芬治疗 +3 年依西美坦治疗可以降低乳腺癌复发风险（确诊后 8 年的复发绝对风险降低 4.5%）。
ASCO 乳腺癌内分泌治疗指南：5 年辅助内分泌治疗
这些研究数据为美国癌症临床协会（ASCO）指南制定提供了可参考数据，ASCO 将芳香酶抑制剂治疗作为 HR 阳性绝经后乳腺癌女性的辅助治疗手段，具体来说：可以将芳香酶抑制剂作为 5 年首发治疗的药物或者是 2 年他莫西芬后 3 年治疗的药物。
延长内分泌治疗的引入
尽管大量研究表明，5 年辅助内分泌治疗结束后会带来延滞受益（carryover benefit），但是这种延滞效应并不足以消除晚期乳腺癌复发的可能性。为了改善 5 年他莫昔芬治疗后的结果，NCIC Clinical Trials Group MA.17 study 研究了延长内分泌治疗（5 年他莫昔芬治疗 +5 年来曲唑治疗）对绝经后女性 HR 阳性乳腺癌治疗结果的影响。
延长芳香酶抑制剂治疗的引入，不仅显著降低乳腺癌复发风险，还可以降低乳腺癌死亡风险（约 24-35%）。近期研究表明，他莫西芬延长内分泌治疗可以降低 ER 阳性乳腺癌患者在确诊后 5-14 年间的死亡率。
ATLAS（Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter）试验结果显示，在确诊后 15 年，选择延长他莫西芬治疗女性的总体死亡率降低 2.8%。aTTom（Adjuvant Tamoxifen Treatment Offers More）试验与 ATLAS 试验的设计相似，其结果同样表明 10 年他莫西芬治疗可以降低 24% 的相对死亡率。
ASCO 指南修订：10 年辅助内分泌治疗
这三项辅助治疗大型试验的结果表明延长内分泌治疗具有更多的优势。在此基础上，乳腺癌患者的治疗方案得到了修改，ASCO 指南现在建议乳腺癌女性考虑 10 年辅助内分泌治疗。然而，是否每位乳腺癌女性都需要进行延长内分泌治疗？
乳腺癌的预后判断通常基于肿瘤的解剖学特征，例如肿瘤体积、腋窝淋巴结转移情况、组织学分级、淋巴管侵袭情况。激素受体（ER）、人类上皮生长因子受体 2（HER2）等生物学指标同样具有预后判断作用，但是这些指标也由解剖学手段定量（例如，免疫组化或荧光原位杂交）。
此外，年龄、绝经情况、并发症等临床特征也具有预后作用，用电脑辅助软件（例如，Adjuvant! Online）可以将它们进行整合分析。然而，这些常见参数的预后准确性很低，因为它们无法反应乳腺癌患者个体的准确生物学信息。
新兴分子学技术用于乳腺癌复发风险评估
验证性基因标签（MammaPrint 复发风险评分和 oncotype DX 复发风险评分）是分子学技术用于预后判断的成功尝试，例如 oncotype DX 可以预测患者化疗后的获益情况。在 5 年他莫西芬辅助治疗结果确定的基础上，可以用 oncotype DX 测试预测患者确诊后 10 年内的无病生存期。这些分子学工具还可以对 ER 阳性乳腺癌患者进行风险分类，这与肿瘤体积和淋巴结状态无关。
尽管目前正在开展大量关于基因标签研究（MINDACT、RxPonder、TAILORx），但是它们无法判定哪些患者具有晚期复发风险、哪些患者需要进行延长内分泌治疗、哪些患者在 5 年辅助治疗效果不佳的情况下可以中断治疗。
微阵列和分层聚类分析将乳腺癌细分为多个亚型，例如 luminal A 型、luminal B 型、HER2 过表达型、基底样型。尽管每个亚型都是常见生物学标记的总体表征（例如，luminal A 型通常是 ER 阳性和 PR 阳性），但是所有亚型都属于激素或 HER2 范畴。
这表明将乳腺癌亚型划分有助于我们了解乳腺癌的生物学特征，从而提供更精确的预后信息。此外，微阵列预测分析（PAM50）捕获了 50 个基因（50 个分类基因和 8 个持家基因），这些基因可以将乳腺癌划分为独立亚型。借助复发风险（ROR）模型，可以用这些资料对乳腺癌患者进行预后判断。
ATAC 单药治疗治疗试验（5 年阿那曲唑治疗 /5 年他莫西芬治疗）和 ABCSG-8 试验（5 年他莫西芬治疗 /3 年阿那曲唑治疗 +2 年他莫西芬治疗）两项研究发现，PAM50-ROR 评分是一种独立的预后模型。尽管 ROR 评分在预后判断方面具有高度的一致性，但是不同研究中 ROR 定义不同，这在极大限制了其临床推广。
近期，在临床实践中开展了基于基因表达谱的验证实验（例如 MammaPrint 和 oncotype DX），这可以为乳腺癌患者提供确诊后 10 年复发风险的预后信息，但是仍无法对复发风险进行时间分期（例如，早期或晚期）。MammaPrint 和 oncotype DX 分子学模型已经开始尝试对患者晚期复发的风险进行区分。
乳腺癌指数（BCI）是一种基因表达分析，将两种生物学标记的 7 个基因分析与 4 个参照基因分析结合。Stockholm 研究采用了 BCI，对 2 年或 5 年他莫西芬治疗的患者与非辅助内分泌治疗的患者进行对比，并对确诊后 5 年没有疾病复发迹象的患者进行延迟复发风险诊断。
BCI 是乳腺癌晚期复发（确诊 5 年后）最重要的预测指标，高风险组与低风险组的单变量危险比为 7.03。EndoPredict（EP）评分是一项针对 8 个分类基因的多基因测试，EP 评分与淋巴结状态和肿瘤体积共同组成了 EPclin 评分。
在 ABCSG-6（他莫西芬单药治疗）和 ABCSG-8 两项研究中，用 EPclin 评分对患者的危险分层进行了评估。EP 评分将 49% 乳腺癌患者划分到低风险组，该组患者早期复发（确诊后 0-5 年）和晚期复发（确诊后 5-10 年）的风险极低。显而易见，EPclin 在预测延迟复发风险方面具有很大的优势。
ROR 评分根据 46 基因表达差异，以复发风险为标准，将确诊后 5-10 年的乳腺癌患者划分为低度（10%）、中度（10-20%）、高度（20%）三类。ROR 评分较低患者具有很低的晚期复发风险（2.4%），没有必要进行延长内分泌治疗。ROR 评分对淋巴结阴性乳腺癌患者更有意义，相比阳性患者，她们更容易出现过度治疗。
用于乳腺癌复发风险评估的其他技术手段
尽管早期乳腺癌的解剖学信息有助于判断患者的预后，但是这并不能反映患者的完整生物学信息，特别是与晚期复发相关的生物学特征。先前，有大量研究试图寻找哪些解剖信息具有预后作用。Cuzick 等提出的 IHC4 评分，它包括 ER、孕酮受体、HER2（由免疫组化或荧光原位杂交）和 Ki67 水平测定。
这种模型在预后判断方面与 oncotype DX 分析相似，但是 IHC4 评分的临床应用存在一些问题（实验室间 HER2、ER 和 Ki67 检测结果的易变性）。临床治疗评分将 IHC4 评分与淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分级、病人年龄和治疗方案相结合。在这种情况下，相比 ROR 评分，临床治疗评分提供了更可信的预后信息。
理论上，首先确定乳腺癌复发的驱动基因，后用这些信息进行预后判断。然而，目前并没有哪项基因表达分析可以为临床决策制定提供可信的资料。随着时间的推移，临床信息的整合将会改善预后判断的现状，从而有助于临床医生制定合适的治疗方案。然而，多基因表达谱的重叠现象导致该技术无法应用到临床。
总结
HR 阳性乳腺癌患者的最佳治疗策略目前仍有待确定。虽然 ASCO 指南建议绝经后乳腺癌患者在 5 年他莫西芬治疗后选择延长内分泌治疗（例如，再进行 5 年他莫西芬治疗或 5 年芳香酶抑制剂治疗），但是目前并没有证据表明：延长内分泌治疗可以使乳腺癌患者获益。因此，亟需确定哪些乳腺癌患者具有延迟复发风险，这对是否进行延长内分泌治疗至关重要。
临床实践与应用
下面，我们借助丁香园 2015 年 5 月 22 日报道的一个病例「这例乳腺癌患者是否该进行延长内分泌治疗？」，学习如何通过综述文献，解决自己临床中遇到的难题。
考虑到晚期复发的可能性，该例女性患者是否应该接受延长辅助内分泌治疗？如果要进行延长内分泌治疗，该选用哪种药物？
众所周知，延长内分泌治疗的效果主要体现在确诊后 10-20 年。因此，患者只有在确诊后生存期多于 10 年的情况下才能获得延长内分泌治疗的效益。这位患者现 64 岁，假设她的生存期很长，我们根据临床实验数据判定该患者可以在延长内分泌治疗中获益。
考虑评估患者延迟复发风险的难度，结合该患者的主观选择，建议着重考虑延长内分泌治疗方案的潜在毒性（如图 2 所示）。5 年他莫西芬治疗后进行延续治疗，患者的子宫内膜癌发病风险升高 1.5%（确诊后 5-14 年），肺栓塞发病风险同样升高（风险比为 1.74）。
另一种建议是，5 年他莫西芬治疗后进行 5 年芳香酶抑制剂治疗。芳香酶抑制剂会带来肌痛、潮热、骨密度降低等不良反应，这些毒性反应会造成 4.5-11.6% 的停药率。这位患者担心芳香酶抑制剂会带来骨质疏松症的风险，因此拒绝了 2 年他莫昔芬治疗 +3 年芳香酶抑制剂治疗方案。
从文献综述结果来看，延长他莫西芬治疗 5 年以上的相对效益与 10 年他莫西芬治疗差异不大，因此 Beth Overmoyer 教授不建议该乳腺癌患者继续接受他莫昔芬治疗。
图 2. 延长辅助内分泌治疗的选择和注意事项。
图例：（1）根据 oncotype DX 分析的低复发风险评分（RS）做出内分泌治疗的初步决定。患者之所以选择 5 年他莫西芬治疗是因为担心芳香酶抑制剂会改变骨密度。
（2）根据延迟复发的估计风险做出 5 年他莫西芬治疗后延续辅助内分泌治疗的决定。PAM50 风险的复发评分有助于做出治疗决断。传统的分期标准同样建议高危（例如，淋巴结阳性、肿瘤体积 >2 cm、组织学分级较高）患者进行延长内分泌治疗。对于子宫完整的绝经后女性来说，有必要权衡延长他莫西芬治疗的获益（降低乳腺癌死亡率）和副作用（升高子宫内膜癌发病风险）之间的利弊。建议绝经后的骨量减少而非骨质疏松女性进行 5 年芳香酶抑制剂延长内分泌治疗。
（3）目前没有数据表明采取 5 年芳香酶抑制剂首发治疗 + 延长芳香酶抑制剂治疗，或者 5 年芳香酶抑制剂首发治疗 + 延长他莫西芬治疗可以降低乳腺癌复发风险。
