尽管如此，无论形态学评价还是肿瘤消退评价都不足以成为肿瘤完全应答的预测因子，因此用于调整治疗方式不可靠。
DCE-MRI 通过测量对比试剂的药代动力学判断肿瘤微循环。研究显示 DCE-MRI 在新辅助治疗前后的半定量灌注参数与肿瘤应答有关，但结果有矛盾之处。DW-MRI 以动态的细胞水平的水分子运动为基础，比 T2W-MRI 等传统方式具有更高的信噪比。有研究证实 DW-MRI 在评价直肠癌应答方面比传统方式有更好的表现。
尽管结果令人振奋，但基于 MRI 进行风险分层能否作为指南用于调整新辅助治疗后患者的手术方案仍需要进一步的验证研究。
新辅助放疗和新辅助 CRT
术前短期放疗（SCRT，5 Gy/d，总剂量 25 Gy）或常规分割放疗（1.8-2.0 Gy/d，总剂量 45-50 Gy）联合氟尿嘧啶化疗方案能够改善 LARC 患者局部肿瘤状况。
前瞻性随机临床试验比较了 SCRT 与 CRT，结果显示 SCRT 病理完全应答率较低而切缘阳性率较高，保肛、局部复发、远处转移、总生存期及晚期毒性反应两组无差异。尽管如此，SCRT 后 7 天内手术比间隔 6-8 周在治疗周期、资源有效利用及成本方面获益更大。而增大常规分割放疗每次放射剂量会增大延迟中毒风险，且肿瘤消退分级低于 SCRT。
出于治疗依从性、安全性和成本考虑，研究者更倾向使用 SCRT。更新的一项临床试验显示 CRT 可能在降低 LR 风险方便比 SCRT 更有效，但由于 SCRT 组肿瘤位于远端者更多，可能会影响 LR，因此 SCRT 与 CRT 孰优孰劣仍有争议。
化疗可通过口服卡培他滨或连续静脉输注氟尿嘧啶，多项临床试验证实口服卡培他滨的效果不亚于静脉输注氟尿嘧啶。而口服用药对患者更方便，因此在临床实践中更受欢迎。
氟尿嘧啶之外是否需要增加奥沙利铂作为放疗增敏剂也存在争议，由此展开了多项临床试验，结果显示添加奥沙利铂会导致毒性增加，对治疗不利。
仅有一项代号为 CAO/ARO/AIO-04 的研究显示添加奥沙利铂后产生了更高的病理完全应答率，而毒性没有增加。但是在这项试验中氟尿嘧啶的使用剂量和时间在对照组与奥沙利铂组中不同，可能导致了结果的不同。因此目前尚无证据支持在 LARC 治疗中增加奥沙利铂作为放疗增敏剂。
生物靶向治疗也被提出作为 LARC 患者综合治疗的一部分。由于抗血管内皮生长因子和抗内皮生长因子受体的 II 期临床试验结果均不理想，目前尚无有效的靶向治疗方案。
与 CRT 和 TME 相关的全身化疗
过去 LR 是 LARC 患者的主要问题，但现在患者更多地发生远处复发，因此推荐接受新辅助放疗和 / 或化疗及 TME 的患者进行术后辅助化疗。
综合了 21 项随机试验的荟萃分析显示术后基于氟尿嘧啶的化疗对 LARC 患者有效。与结肠癌相似，进行了 CRT 和 TME 的 LARC 患者常常接受氟尿嘧啶或卡倍他滨联合奥沙利铂的辅助化疗。术后化疗的建议就是基于这些数据以及来源于结肠癌的分析。
尽管建议这类患者进行术后化疗，仅有不到 50% 的患者能够按照要求如期完成化疗，27% 的患者完全不接受术后化疗，而其余的患者则会由于各种原因中断或延迟化疗，比如术后并发症、恢复缓慢、临时造瘘等。包含了 10 项研究的系统综述提示术后化疗每延迟 4 周，总生存期缩短 14%。因此有专家提出将辅助化疗分割，分别在术前和术后进行数轮以提高肿瘤应答。
另一种方式就是将全身化疗全部放在 CRT 和手术之前。这种新辅助化疗相比标准辅助化疗有多种潜在的优势。由于其治疗间期短，患者依从性更高且能更早处理潜在的微小转移灶，从而减少远处转移，延长生存期。此外还能够增强原发性肿瘤的应答，早期识别无应答者以及更早进行回肠造口还纳术。
近期纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心（MSKCC）证实了 CRT 之前进行 FOLFOX 治疗的安全性和有效性，这种治疗没有诱发严重不良反应且患者依从性极高。所有接受 TME 的患者均达到完整切除，近半数患者的肿瘤应答超过 90%，其中 30% 达到病理完全应答或者临床完全应答。
化疗也可作为巩固性治疗在 CRT 完成后、手术之前进行。TIMING 临床试验显示单独应用 CRT 的病理完全应答率为 18%，而在 CRT 之后进行 2 轮、4 轮和 6 轮巩固性 FOLFOX 治疗，LARC 患者病理完全应答率分别增加至 25%、30% 和 38%，而不良反应与手术并发症并未增加。
综上所述，在新辅助治疗中，无论 CRT 之前还是之后应用全身化疗，患者都能耐受并且获益。尽管还缺乏来源于大样本前瞻性研究的可靠证据，但是 NCCN 指南已经考虑将新辅助化疗作为 LARC 患者的一种治疗方案（图 3A）。
「更少可能是更多」
过去 30 年 LARC 患者的综合治疗的进展包括术前 CRT、TME 和术后辅助化疗，这些方式改善了直肠癌患者的预后，但这是以牺牲患者的生存质量为代价。目前我们面临的挑战是如何根据患者和肿瘤特征选择更精确的治疗方案，既保证疗效同时又能维持患者生存质量的治疗方式。
LARC 患者 LR 风险取决于肿瘤分期及肿瘤与肛缘和直肠系膜筋膜的距离。直肠上段距直肠系膜筋膜较远的肿瘤 TME 术后复发风险低，而且放疗有明显损害，包括肠梗阻、髋部骨折、泌尿生殖障碍和直肠炎，这类患者是否有必要接受放疗？
越来越多的证据显示 MRI 风险分层为中度的直肠癌患者不放疗是安全的，如距肛缘 5-12 cm 且不侵及直肠系膜筋膜的患者。MSKCC 目前也正在研究选择性应用放疗的安全性与有效性（图 4A）。
图 4（A）PROSEPECT 临床试验设计。II/III 期随机临床试验，评价选择性应用放疗与非选择性应用放化疗对 LARC 患者的影响。1 个周期，14 天；FUCMT，氟尿嘧啶或卡培他滨联合放疗，5.5 周。
通过肿瘤成像和内镜下肿瘤应答评价肿瘤消退分级。原发性肿瘤患者接受 6 个周期 FOLFOX 化疗后进行重新分期，若没有进展迹象，则组 1 的患者进入 FUCMT 治疗。（B）纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心 II 期临床试验，评估非手术治疗的可行性。该研究将评价接受诱导性化疗、巩固性化疗、直肠全系膜切除或非手术治疗的 LARC 患者 3 年无病生存期。
TME 是当下 LARC 患者最重要的治疗方式。但是 33% 的患者接受新辅助 CRT 后即可达到病理完全应答。这类患者预后良好，LR 低于 1%，5 年生存期高于 95%。这类患者是否还有必要接受手术？非手术治疗能够改善生存质量并减少成本，但挑战在于如何准确识别达到完全病理应答且非手术治疗（NOM）会安全有效的患者。
尽管临床完全应答与病理完全应答并不总是一致，而且现在的成像设备无法区分组织纤维中的残余癌细胞，但是一些机构已经报道了 CRT 后临床完全应答的患者选择性应用保肛或非手术方式的经验，结果显示 NOM 的效果并不亚于 TME（表 3）。
对于新辅助治疗后达到临床完全应答的远端 LARC 患者，NOM 可能替代 TME，但是对于其它患者，NOM 的安全性和有效性仍存在争议。即便达到严格的临床完全应答，仍有部分患者会局部复发，NOM 的成功有赖于复发的早期诊断和及时治疗，因此严密监测非常重要。此外，局部复发的临床完全应答患者，其远处转移风险和预后尚无研究。
表 3. LARC 患者 CRT 后非手术与手术治疗预后
局部切除（LE）已被用于 I 期结肠癌患者。近年来 LE 被作为 TME 的替代方式用于治疗 CRT 后降期的 LARC 患者，以避免直肠全切引发的后遗症。Perez 和 Park 的研究显示 LE 在部分应答的 LARC 患者中局部复发、远处复发、5 年生存情况均不乐观。可见 LE 不足以治疗部分应答的患者，而在完全应答的患者中，如前所述采用 NOM 更佳。因此 LE 并不是安全的治疗方式。
鉴于之前的临床研究中 CRT 后达到临床完全应答的患者比例较小且治疗观察方式不统一，NOM 在特定患者中的有效性还需要进一步研究。目前包括作者所在癌症中心的研究在内的若干前瞻性观察性研究和 II 期临床试验，正在检测 NOM 的可行性。
结语
过去数十年临床研究的进展极大地改善了 LARC 患者的预后，LARC 患者目前普遍采用的治疗范式是 CRT、TME 和辅助治疗，研究者正努力将这一模式转变为更精准的个性化治疗，以最大限度提高患者生存质量。基于肿瘤特征和对治疗的应答将患者进行风险分层，使得个性化治疗成为可能。找到肿瘤应答的预测因子和识别早期应答的通路是开启未来个性化精准治疗大门的钥匙。
