近期，The Lancet 杂志发表了一篇由加拿大学者 Lang 教授等撰写的综述，回顾了 PD 的复杂性和诊治面临的挑战，详细阐述了临床诊疗过程中的七大要点。
临床特征
帕金森病（PD）的运动症状包括运动迟缓、肌强直、静止性震颤以及姿势步态异常（见总结 1）。一般根据经验，将 PD 分为两种亚型：震颤为主型，非震颤为主型（包括强直少动型以及姿势不稳步态异常型）。震颤为主型的 PD 患者通常进展速度更慢，功能残疾程度较轻。
总结 1. UK 帕金森病协会脑库临床诊断标准
第一步：诊断帕金森综合征
运动减少：随意运动在始动时缓慢，重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低；同时至少具有以下一个症状：1. 肌肉强直；2. 静止性震颤（4－6 Hz）；3. 姿势不稳（非原发性视觉、前庭功能、小脑及本体感觉功能障碍造成）。
第二步：帕金森病排除标准。具有以下一个或以上者考虑其他诊断：
1. 反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森样症状；2. 反复的脑损伤史；3. 确切的脑炎病史；4. 在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗；5. MPTP 接触史；6. 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）；7. 1 个以上的亲属患病；8. 病情持续性缓解；9. 发病三年后，仍是严格的单侧受累；10. 早期即有严重的自主神经受累；11. 早期即有严重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍；12. 动眼危象；13. 核上性凝视麻痹；14. Babinski 征 +；15. 小脑征；16. CT 或 MRI 扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水。
第三步：帕金森病的支持诊断标准。具有三个或以上者可确诊帕金森病：
1. 单侧起病；2. 存在静止性震颤；3. 疾病逐渐进展；4. 症状持续不对称，首发侧较重；5. 对左旋多巴治疗反应非常好（70%-100%）；6. 应用左旋多巴导致的严重异动症；7. 左旋多巴的治疗效果持续 5 年以上（含 5 年）；8. 临床病程 10 年以上（含 10 年）。
帕金森病的非运动症状包括嗅觉障碍、认知功能障碍、精神症状、睡眠障碍、自主神经功能障碍、疼痛及疲劳。这些非运动症状可能在经典的运动症状出现前就出现，这些运动症状前期或前驱期症状包括嗅觉障碍、便秘、抑郁、日间睡眠过多以及快速眼动期睡眠行为障碍（RBD）。疾病前驱期为疾病修饰治疗提供了潜在的治疗时间窗。
随着疾病进展和治疗，PD 患者会出现长期并发症，包括运动和非运动波动、异动症和精神症状（见总结 2）。
总结 2. PD 多巴胺能治疗相关的长期并发症
1. 运动波动：运动症状控制良好期（开期）与运动症状控制不佳期（关期）间断出现；
2. 非运动波动：非运动症状控制良好期与非运动症状控制不佳期间断出现；
3. 异动症：不自主的舞蹈样或肌张力障碍样运动，最常发生在左旋多巴浓度最高时（剂峰异动），也可能在每一次左旋多巴给药开始或结束时出现，或同时均出现（双相异动）；
4. 药物诱导的精神症状：包括幻觉、错觉、妄想和偏执等。
危险因素
高龄、种族、男性等是 PD 的危险因素，其他危险因素包括各种环境因素的暴露（见图 1）。近期一项 meta 分析明确了 11 种与 PD 相关的环境因素，包括杀虫剂暴露、既往头颅外伤、农村居住、β受体阻滞剂使用、农民职业、饮用井水等。与 PD 风险降低相关的因素包括吸烟、饮用咖啡、NSAIDs 药物使用、钙离子通道阻滞剂使用以及饮酒等。
图 1. 帕金森病发生的危险因素
单基因型 PD 的发现为帕金森病遗传性因素提供了最明确的证据（表 1）。最近一项 meta 分析发现了与 PD 风险相关的 24 个基因位点，这些位点包括 GBA 以及单基因型 PD 的位点（LRRK2 和 SNCA）。
表 1. 单基因型帕金森病
病理学
PD 核心病理学特征是黑质致密带多巴胺能神经元的丢失；除此之外，其他脑区也存在神经元丢失，包括蓝斑、Meynert 基底核、脚桥核、中缝核、迷走神经运动背核、杏仁核、下丘脑等。PD 的另一特征是路易小体，是由错误折叠的α突触核蛋白形成的；其不局限于脑内，在脊髓以及迷走神经、交感神经节、心丛、肠道自主神经系统、唾液腺、肾上腺髓质以及坐骨神经中均存在。
Braak 将路易体病理改变分为 6 个阶段（见总结 3），代表了其从外周到中枢受累的过程。神经炎症也是帕金森病病理特征之一，包括星型胶质细胞和小胶质细胞激活，以及反应性胶质细胞增生。激活的小胶质细胞可释放营养因子，但也可产生有害的氧自由基、一氧化氮和促炎症因子。
总结 3. 帕金森病 Braak 路易体病理分期
Braak 模型提出帕金森病中，路易体病理按照以下的时间和空间顺序进展：
1 期：周围神经系统（自主神经元）、嗅觉系统（嗅球、嗅前核）、延髓（迷走神经运动背核和舌咽神经）；
2 期：脑桥（蓝斑、网状结构大细胞部、中缝核后部）、脊髓灰质；
3 期：脑桥（脚桥核）、中脑（黑质致密带）、基底前脑（大细胞核，包括 Meynert 基底核）、边缘系统（杏仁体中央核）；
4 期：边缘系统（杏仁体副皮层核及基底外侧核、终纹间位核、腹侧屏状核）、丘脑（板内核）、颞叶皮层（前内侧颞叶中间皮层、海马 CA2 区）
5 期：多个皮层区（岛叶皮层、联合皮层区、初级皮层区）
遗传学
过去的 15 年间，PD 的遗传学取得了重大进展。首个发现的基因是 SNCA，SNCA 突变与常染色体显性遗传 PD 有关。其他还有 5 个基因可介导常染色体显性遗传 PD 的发生，包括：LRRK2、VPS35、EIF4 G1、DNAJC13 及 CHCHD2（见表 1）。Parkin、PINK1、DJ-1 与常染色体隐性遗传 PD 有关。其他与帕金森综合症相关的基因还包括 ATP13A2、C9ORF72、FBXO7、PLA2 G6、POLG1、SCA2、SCA3、SYNJ1、RAB39B 等。
发病机制
与蛋白质稳态调节相关的细胞内过程紊乱参与了 PD 的发生，包括蛋白质聚集、细胞内蛋白质和膜转运、泛素蛋白酶以及溶酶体自噬系统的异常。近期研究发现，帕金森病病理过程的进展是由于α突触核蛋白在细胞间类似于朊病毒样的传播。尽管神经炎症是 PD 病理特征之一，但神经炎症促进 PD 发生的机制尚不完全明确；其与氧化应激在 PD 发生中的作用尚存在争议。
诊断
PD 的临床诊断是基于帕金森样的运动症状，研究表明 UK 帕金森病脑库诊断标准的敏感性可达到 90%；近期 MDS 也正着手修订新的诊断标准，将重点关注 PD 的非运动症状、路易体病理特征以及遗传学改变。生物标志物的研究将有助于 PD 的早期诊断，尤其是在运动症状前期。
可能的临床标志物包括嗅觉损害以及 RBD。影像学标志物包括 PET 和 SPECT 成像，两者可用于评估投射到纹状体的黑质致密带多巴胺能神经元的丢失情况（见总结 4）。病理学标志物的检测多集中在外周肠道神经系统中对α突触核蛋白的检测。单个的标志物检测并不足以对 PD 进行早期和准确诊断，需要联合多种标志物。
总结 4. 多巴胺能成像可作为 PD 生物标志物的一种
PET 或 SPECT 可用于评估纹状体内突触前多巴胺能神经末梢的密度，以此来反映黑质致密带神经变性的严重程度，包括以下方法：
1. 采用 18F-dopaPET 评估芳香族氨基酸脱羧酶的活性；
2. 采用 123I-CIT SPECT 或 123I-FP-CIT SPECT 评估突触前多巴胺能转运体；
3. 采用 11C-DTBZ PET 或 18F-DTBZ PET 评估囊泡单胺转运体的数量。
优势：可用于鉴别 PD 与其他突触前多巴胺能神经元无缺陷的疾病，如特发性震颤、肌张力障碍性震颤等。
不足：不能鉴别 PD 与其他黑质致密带变性的疾病，如 PSP、MSA 等。
治疗
1. 神经保护和疾病修饰治疗
已有的 PD 治疗均是对症治疗，而目前 PD 研发的重点之一是开发可以延缓疾病进程的疾病修饰治疗药物。可能的疾病修饰治疗药物靶点包括：神经炎症、线粒体功能障碍和氧化应激、钙通道活性、LRRK2 激酶活性、α突触核蛋白聚集以及在细胞内的传播。潜在的外科治疗包括基因治疗、细胞移植以及丘脑底核的脑深部电刺激术治疗。
2. 初始症状性治疗
增强脑内多巴胺浓度或刺激多巴胺能受体的药物是运动症状的主要治疗方法（表 2）。在决定开始何种初始治疗时需要考虑药物的不良反应。多巴胺受体激动剂（DA）和左旋多巴均可能出现恶心、日间嗜睡、水肿等，DA 更明显。多巴胺受体激动剂可能出现的其他不良反应包括冲动控制障碍、幻觉等。
表 2. 运动症状和并发症的治疗
3. 长期治疗运动并发症的管理
改善运动波动的药物包括添加多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶 B 抑制剂（MAO-BI）或者儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI）。新型的缓释型口服左旋多巴 IPX066 显示可减少晚期 PD 患者关期时间，近期已获批用于 PD 的治疗。其他的治疗方法包括直接左旋多巴或多巴胺受体激动剂输注治疗。
金刚烷胺和氯氮平可有效治疗异动症，但氯氮平治疗可能出现危及生命的粒细胞缺乏症，需要密切监测。胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀或能减少视幻觉和妄想，选择性 5-HT2A 反转激动剂匹莫范色林显示可减少阳性精神行为症状，并且不加重运动功能的恶化。
4. 非运动症状的治疗
目前针对 PD 非运动症状治疗的方法十分有限，已有的治疗方法见表 3。
表 3. 帕金森病非运动症状的药物治疗
5. 疾病的晚期管理
晚期 PD 的运动和非运动症状通常对左旋多巴治疗反应较差。非多巴胺能神经递质的异常，包括胆碱能、谷氨酸能、去甲肾上腺素能以及 5- 羟色胺能等导致了这些症状的发生。尤其是由于胆碱能减少而导致的痴呆、步态异常以及摔倒等给患者的生活造成严重影响，采用胆碱酯酶抑制剂治疗可能有效。
6. 手术治疗
脑深部电刺激术（DBS）可有效治疗 PD 的运动症状。当患者对左旋多巴治疗有效但出现运动并发症时，可考虑进行 DBS 治疗。特定的非运动症状，比如非运动症状波动、睡眠相关问题、行为异常也可以通过 DBS 治疗得到改善。患者从发病到外科治疗的时间平均为 10-13 年。
总结
帕金森病是一种临床表现和治疗均复杂的疾病。对分子学和细胞学通路的理解有望为疾病早期诊断提供有用的生物标志物，将来需要进一步开发相关疾病修饰治疗药物。
