近期 The Lancet Neurology 杂志发表了由德国的学者 Diener 教授等撰写的一篇综述，详细描述了目前正在研究和有潜力的一些新型治疗药物和方法。
偏头痛急性期治疗的新药物
大约有 40%-70% 的偏头痛患者对曲坦类药物治疗疗效较差，或者不能耐受包括曲坦类在内的已有药物的治疗。此外，1/3 初始治疗有效的患者也会经常遇到头痛复发的情况，曲坦类药物对中重度头痛患者的疗效显著降低。因此，需要开发新的急性期治疗药物，一些潜在的替代药物正在研发中（表 1）。
表 1. 急性偏头痛发作治疗新药物
1. 降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂
CGRP 作为一种强效的血管舒张剂可作用于外周和中枢神经元，并且在疼痛信号传导中发挥一定作用。一项纳入 126 例患者的研究显示，选择性 CGRP 受体拮抗剂 olcegepant（BIBN-4096BS）治疗有效。另一 CGRP 受体拮抗剂 Telcagepant（MK-0974）治疗也有效，并且在进一步的研发进程中。动物研究显示化合物 MK3207 的受体亲和性是 telcagepant 的 400 多倍，但由于 I 期临床研究中出现的肝功能异常而终止了研发进程。
Rimegepant 是一种强效选择性竞争性 CGRP 受体拮抗剂，一项纳入 885 例患者的 RCT 研究显示 100 mg Rimegepant 治疗在 2 小时无痛缓解率方面显著优于安慰剂。一项纳入 341 例患者的研究显示，BI44370 TA 治疗急性偏头痛疗效良好，且呈剂量依赖性。但上述两种药物未公布进一步研发计划。
2. 血清素 5-HT1F 受体激动剂
Lasmiditan（COL-144）是一种非曲坦类的 5-HT1F 受体激动剂，临床前研究显示其可抑制由三叉神经节刺激诱导的血浆蛋白渗出，并可抑制三叉神经脊束核尾侧亚核细胞的激活。两项 II 期临床研究评估了 Lasmiditan 治疗急性偏头痛的疗效。第一项研究纳入了 130 患者，显示 Lasmiditan 治疗 2 小时患者头痛缓解率显著高于安慰剂。第二项研究纳入了 305 例患者，显示不同剂量 Lasmiditan 治疗缓解率均显著高于安慰剂。2015 年将启动 III 期临床研究计划。
3. 神经元型一氧化氮合酶（nNOS）抑制剂
一氧化氮和 CGRP 都是偏头痛病理生理学过程中的关键介质。一项 II 期临床研究比较了 600 mg NXN-188 与安慰剂相比的疗效，但该研究主要终点显示为阴性，次要终点持续疼痛缓解率方面显示 NXN-188 优于安慰剂。另一项纳入 50 例先兆偏头痛患者的研究也未显示 NXN-188 与安慰剂相比的差异。一种选择性诱导型 NOS 抑制剂 GW274150 的研究结果也为阴性，非选择性 NOS 抑制剂 546C88 在偏头痛治疗方面显示了有希望的结果。
4. 香草酸瞬时受体亚型 1（TRPV1）调节剂
TRPV1 参与外周性疼痛感知过程，并且在脑内多个疼痛相关的脑区内表达。SB-705498 是一种强效选择性口服的 TRPV1 受体拮抗剂。一项 RCT 研究显示，在 24 小时疼痛缓解率方面，SB-705498 与安慰剂无显著差异。另一项非对照研究显示 TRPV1 受体激动剂 Civamide20 μg 和 150 μg 治疗后，患者 2 小时疼痛缓解率分别为 17% 和 27%，作用强度中等。根据上述证据，此类药物在治疗偏头痛发作方面无效或疗效微弱。
5. 谷氨酸能靶点作用相关的药物
氯胺酮是一种 NMDA 受体的拮抗剂，同时也可调节阿片类受体和单胺转运体的活性。一项纳入 11 例先兆偏头痛的小样本研究显示，25 mg 氯胺酮鼻内治疗后，5 例患者的疼痛严重程度缓解。另一项 30 例患者的研究显示氯胺酮治疗可缓解疼痛的严重程度，但对先兆的持续时间无影响。这些研究结果提示氯胺酮可能在先兆偏头痛的治疗中发挥特定的作用。
Tezampanel（LY293558）是一种 AMPA 受体拮抗剂。一项纳入 45 例患者的研究显示，Tezampanel 治疗组患者 2 小时疼痛的缓解率为 69%，显著优于安慰剂组。另一种新型 AMPA 受体拮抗剂 BGG492 显示治疗急性偏头痛无效。LY466195 是一种选择性竞争性 iGluR5 受体拮抗剂，一项 II 期研究显示 1 mg 和 3 mg LY466195 与安慰剂相比在主要终点方面均无显著差异，但 2 小时疼痛缓解率方面优于安慰剂。以上研究结果表明 AMPA 受体可能为急性偏头痛治疗的新型靶点之一。
6. 异丙酚
异丙酚被认为有多种作用机制，包括增强 GABAA 受体的活性，以及阻断钠离子通道等。一项研究显示低于麻醉剂量的异丙酚可缓解急性头痛患者视觉模拟量表（VAS）评分，并且其疗效与皮下舒马曲坦疗效类似。
7. Tonabersat
Tonabersat 是一种苯并吡喃类的衍生物，动物研究显示其可抑制三叉神经刺激诱导的脑血管反应。有两项 RCT 研究评估了 Tonabersat 治疗偏头痛的疗效。一项国际性研究显示 15 mg 和 40 mg Tonabersat 治疗均优于安慰剂，但另一项北美研究的主要终点和次要终点结果均为阴性。基于不一致的研究结果，Tonabersat 无后续研发计划。
偏头痛预防性治疗的新药物
已获批用于偏头痛预防的药物包括β受体阻滞剂美托洛尔和普萘洛尔，抗癫痫药物丙戊酸和托吡酯，三环类抗抑郁药阿米替林以及钙离子通道调节剂氟桂利嗪；一些新型的治疗药物也正在研发中（表 2）。
表 2. 偏头痛预防的治疗新药物
1. 针对 CGRP 通路的单克隆抗体
LY2951742 是一种人源性 CGRP 单克隆抗体，一项 II 期临床研究显示 150 mg 每日 2 次的 LY2951742 治疗可显著改善患者偏头痛发作的天数，治疗中未发现严重不良事件。ALD403 是另一种人源性 CGRP 单克隆抗体，II 期临床研究显示 ALD403 1 g/ 天静脉内治疗与安慰剂相比可减少偏头痛发作天数。
另一项 II 期研究却未发现 AMG334 与安慰剂相比在改善偏头痛发作天数方面的获益；有关 TEV-48125 的 II 期临床研究正在进行中。基于以上研究结果，针对 CGRP 通路的阻断作用可能是偏头痛预防的有效策略之一，需要进一步临床研究来证实。
2. Tonabersat
一项纳入 126 例患者的 RCT 研究未能显示 Tonabersat 在改善偏头痛发作天数方面的获益，但在其他 10 项次要终点中，有 2 项显示为阳性。另一项纳入 31 例先兆偏头痛患者的研究显示 Tonabersat 40 mg 治疗 3 个月显著改善偏头痛发作的天数。因此，有关 Tonabersat 在偏头痛预防方面的数据并不一致，并且未有进一步临床研究在进行中。
3. 双重食欲素受体拮抗剂
食欲素能系统由食欲素神经肽 A 和 B 组成，在疼痛的神经传导、温度调节、神经内分泌和自主神经功能方面发挥一定的作用。Filorexant（MK-6069）是一种双重（OX1/OX2）食欲素受体拮抗剂，已被获批用于治疗失眠。但遗憾的是，一项安慰剂对照研究并未显示 Filorexant 与安慰剂相比在改善偏头痛发作天数方面的获益。
4. 非选择性磷酸二酯酶抑制剂
异丁司特是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有扩血管、抑制血小板聚集、减少气道高反应性、抑制炎症反应等作用。基于其抗炎以及抑制病理性胶质细胞激活的作用，异丁司特可能作为偏头痛预防性治疗的药物之一，一项 I 期临床研究正在进行中。
5. 血管紧张素 II 受体拮抗剂
近期一项研究显示，坎地沙坦 16 mg 治疗与安慰剂相比，在患者每月偏头痛发作天数方面有显著获益。尽管目前血管紧张素 II 受体拮抗剂尚未获批用于偏头痛的预防，但对于一线预防性治疗失败的患者可考虑使用。
6. 抗癫痫药物
目前仅有丙戊酸和托吡酯可用于偏头痛预防性治疗。卡立氨酯（Carisbamate）是一种新型抗癫痫药物，是在托吡酯分子结构上进行改良而成的，但一项初步研究未能显示器在预防偏头痛方面的疗效。
神经调节性治疗
对于一些难治性慢性偏头痛或不能耐受药物治疗的患者，外周性神经调节治疗可能是治疗方法之一。表 3 总结了神经调节性治疗用于偏头痛患者中的疗效。
表 3. 偏头痛的神经调节性治疗
1. 枕神经刺激术
枕神经刺激术已经应用于一系列原发性头痛疾病中，有 3 项研究评估了其在偏头痛患者中的应用。第一项名为 onSTIM 的研究显示，枕神经刺激术治疗 3 个月后有效率为 39%，显著高于药物治疗组。第二项名为 PRISM 的研究显示，在主要终点方面，活性刺激组并不优于假治疗组。而近期进行的第三项研究也未证实活性刺激优于对照组的疗效。基于上述研究结果，目前并不推荐枕神经刺激术用于偏头痛的预防。
2. 蝶颚神经节刺激术
蝶颚神经节是副交感神经节的一种，在偏头痛的自主神经功能症状的发生中发挥一定作用。一项纳入 38 例患者的研究显示采用丁哌卡因进行的蝶颚神经节阻滞可治疗急性偏头痛发作。另一项研究显示，蝶颚神经节有创性电刺激术用于治疗急性偏头痛发作可能有效。
3. 单脉冲经颅磁刺激术
一项 RCT 研究评估了单脉冲经颅磁刺激术用于先兆偏头痛患者的疗效，结果显示活性刺激组与假刺激组在无痛缓解率方面存在显著的差异，且治疗较为安全，尤其是针对妊娠期女性。
4. 经皮迷走神经刺激术
迷走神经刺激术已应用于难治性癫痫或难治性抑郁患者中，但在头痛患者中治疗的研究结果并不一致，针对某些头痛的患者治疗可能有效，目前仅考虑用于临床研究的慢性偏头痛患者中。
5. 经皮眶上神经刺激术
一项名为 PREMICE 的研究纳入了 67 名偏头痛患者，采用 Cefaly 装置进行经皮眶上神经刺激术治疗，治疗组中 50% 应答率为 38%，而假刺激组为 12%。另一项开放性研究显示 54% 的受试者对治疗效果较为满意。基于目前已有的研究结果，认为仅有有限的证据表明该装置治疗偏头痛有效。
结论和未来发展方向
总之，尽管目前存在一系列有意思的新型治疗靶点和方法，但其中许多方法并不能取得期望的疗效。有创性神经刺激术仅应用于临床研究中，且主要针对慢性难治性偏头痛患者；无创性治疗的方法可用于其他治疗方法无效的患者中。尽管目前许多临床研究的结果令人失望，但未来偏头痛治疗还是充满希望的。对偏头痛基础机制的研究进展将会有助于明确更多的新型治疗靶点。
