2015年7月以来，国家食品药品监督管理总局（CFDA）对药物临床试验数据进行核查，已经公布的数据显示，CFDA共撤回727个产品，不予批准数量为34个，剩余668个或超过八成可能被撤回。业内人士对此次核查表示，这是医药行业最黑暗的季节，也是中国药物研发质量提升的希望之春。不过，近期召开的核查座谈会有关核查的表述与之前有了细微变化，严惩故意造假，允许规范补正。同时，近日国务院正式批复同意建立药品医疗器械审评审批制度改革部际联席会议制度，这为药品审查制度改革提供了强力支持。 “此次药品注册核查出台的新标准本来就很细。而核查培训时的要求就更细，要求务必审出问题。查不出问题是失职，若查出问题不报就是渎职。”按理说，在药品注册申请生产批件之前，所有项目的真实性之前已经通过了省局的审核。显然，从这次核查也可以看出，CFDA并没有认可地方省局的审核，而是认为其没有尽到责任，并要求重新再查。 “总的来说，CFDA（国家食品药品监督管理总局）每次行动的针对性极强，而这些动作之间又有很强的关联性，用‘手术刀’非常精准的切掉‘坏死组织’。”12月25日，针对自今年7月以来的药物临床试验数据核查事件，业内资深人士徐新宇对21世纪经济报道记者打一个形象的比喻。 徐新宇直言，“改革是痛苦的，改革意味着我们要放下原有的观念，要放下我们已经享受了很久的商业模式和利益基本点，重新踏上一条荆棘的道路，去探索、去开拓新的经济发展的‘高速公路’。所谓长痛不如短痛，面对经济下行的压力，如果一点一点的改，中国的医药工业可能就会死在半路上。” “这是医药行业最黑暗的季节，也是中国药物研发质量提升的希望之春。”另有业内人士感叹道。 2015年12月14日，CFDA再次发布关于82家企业撤回131个药品注册申请的公告。至此，据不完全统计，CFDA共撤回727个产品，不予批准数量为34个，剩余品种数量为668个。 上述业内人士分析道，如果追究临床研究机构的“连坐”责任，业内规模居前的CRO（合同研究组织）公司均有产品列入“不予批准”名单，余下668个临床试验全部撤回也并非不可能。 对此，广东一家上市药企负责人对21世纪经济报道记者表示，“现在，第三批核查的结果尚没有公布出来。据我们了解，至少已有近八成的申报已经撤回。这次核查的反响太激烈，大家的损失太大。目前，行业寄予希望的是，‘冬天来了，春天还会远吗？’”。 该负责人称，“作为老百姓，这个冬天过去后，还得过日子。临床研究还要继续做下去，我们还是希望这个行业能够好起来。” “我们希望中国医药产业经过此轮风暴之后，能够借此真正建立起对药品临床试验质量的管理流程，真正形成各方流畅规范的合作机制，各个利益相关方均能够真正履行各自的职责。”该负责人如是说。 药物临床试验数据 核查动“大手术” 据徐新宇透露，可以说，从7月22日CFDA开展的药物临床试验数据自查核查到现在，又已经进入到了一个新的阶段。而这一轮的起点源于12月4日“全国药物临床试验数据核查工作座谈会”，随即各省局先后紧急召集各所辖药物临床试验机构主任开会，除了传达“会议”精神外，还要求各药物临床试验机构开展新一轮的自查工作。 近日，北京、上海、江苏等省和地方药监部门先后召开核查会议，要求“继续做好药物临床试验自查核查工作”，截止时间设在12月末。 “然而，这轮自查不单单是1622个品种之内的，对其他已经完成试验，并且提交申报，但没有获批生产的所有品种全部自查，甚至很多机构对在研项目也要求自查。” 徐新宇称。 前述广东上市药企负责人坦言，“此次药品注册核查出台的新标准本来就很细。而核查培训时的要求就更细，要求务必审出问题。查不出问题是失职，若查出问题不报就是渎职。” 该负责人称，按理说，在药品注册申请生产批件之前，所有项目的真实性之前已经通过了省局的审核。显然，从这次核查也可以看出，CFDA并没有认可地方省局的审核，而是认为其没有尽到责任，并要求重新再查。 实际上，现在在审的一些项目有些甚至是七八年以前的项目了，而现在下发生产批件的项目也是两三年以前的项目。如果用现在严格的标准去回溯之前的项目，很多项目都是不达标的。 “不可否认，在此之前药物临床试验方面是存在质量意识、规范意识不够的现象。以抽血登记表为例，部分受试者可能存在原始资料不全的情况。在此次核查中，一旦有这种情况发生，项目就会被认为是不可回溯，其数据真实性就会受到怀疑。”该负责人称。“据我们了解的一个细节，在此次核查当中，CFDA甚至还聘请了电脑高手参与进来，把一些申报机构硬盘里删除的资料全部恢复过来。” 对此，浙江一家上市药企负责人也称，这次CFDA查得很严，看的是过程细节中有没有偏差，任何临床试验有一点规范性的问题都会被查。 前述广东上市药企负责人表示，目前的情况是，除了申报主体以外，临床试验机构也着急了，纷纷劝药厂撤回申请。当然，CRO也有劝退药厂，但前者的威力更大。因为有些临床试验机构甚至放言，如果不撤回的话，以后将不进行药品采购。 此外，按照最新文件精神，如今药企申请生产批件要求地方局局长签字和分管副局长签字之后才能上报，审完之后再排队报产。“此举也有让地方局为药品注册申请背书之意。”该负责人认为。“这样一来，未免就有矫枉过正的意味。” 上述浙江上市药企业负责人也称，“整体来讲，此次核查暴露出来的问题也充分说明国内药企研发投入意识不足，中国研发投入只有全球研发投入的5%左右，仅辉瑞一家企业的研发投入就相当于国内全国医药企业的研发投入还多。对CRO来说，以后肯定会更加注重临床试验的品质。”该负责人表示。“不过，核查事件还远没有到结束的时候，我们估计最快也要到2016年6月份左右第一批核查才会有结论。” 其认为，国家总体思路是通过这次整顿整体与国际进一步接轨，本次整改有望彻底改变国内药品研发领域的一些“潜规则”。“虽然可能会伤及无辜，会对整个行业有一个大的变动，但长期来看对行业的发展是有利的。”该负责人称。 此外，临床试验打价格战的局面也有望得到扭转。“如今，质量要求摆在这儿，不是你出低价就会给你做的。还是要看临床试验的水平。”该负责人直言。 临床数据核查 “一把尺子量到底” 21世纪经济报道记者了解到，12月17日，CFDA在官方网站上发布关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知。根据上述通知要求，自查情况于2016年1月10日前完成。 之后于12月23日，CFDA局长毕井泉主持召开了药物临床试验数据核查工作座谈会。北京、上海、广州、成都、武汉等地10家三甲医院负责人、10家大型医药企业负责人和协会代表参加了会议，主要围绕药物临床试验数据核查发现的问题及下一步核查工作提出建议和意见。 对此，一位知悉上述会议内容的上市药企负责人称，会议也再次强调，“临床数据核查工作，要一把尺子量到底，决不能前紧后松，决不能让‘老实人’吃亏。” 毕井泉表示，对核查中出现的问题，一要严惩故意造假，允许规范补正。要严格区分数据不真实和不规范、不完整两类性质不同的问题。对药物临床试验数据造假的，不得混同不规范问题，大事化小、重事轻处；对不规范问题，要防止错判为数据造假。对不规范、不完整的问题，允许企业重新自查，补充完善后重报。二是不追求撤回数量，只看数据真假完整规范。 对此，前述广东上市药企负责人对21世纪经济报道记者表示，“从此次总局会议传达的精神来看，关于核查工作的表述较之前已经有了细微的变化。之前，大家的感觉是要推倒重来，如果不撤回的话，企业恐怕就没有活路了。现在看来，一些受到惊吓而撤回，但临床试验数据不存在真实性问题的项目有了一定的缓冲余地。” 该负责人进一步解释道，“我们认为，这次会议传递出了三层意图。其一是临床数据有假的话，肯定是行不通了，必需撤回；其二是现有药品申请注册尚没有撤回的，自己要仔细斟酌。如果发现有问题后再撤回的话，就要承担责任。但是，如果企业觉得问题不大的，也不再强行要求撤回。其三是，对于‘误伤’的企业也给了一条出路。即企业可以再次申请临床试验；对不完整的项目也可以重新申请自查，补充资料或规范、完整之后再重新申报生产批件。” 该负责人称，一开始大家并不十分清楚所谓不让“老实人”吃亏究竟有何指，据从权威部门了解到的信息来看，就是对现已经撤回但项目真实性不存在问题的申请可以进行完善后再申报。某种程度来讲，这也算是对被误伤企业的一个安慰。 21世纪经济报道记者注意到，纵观CFDA对临床试验自查核查开展至今的焦点变化，大致可分为从注重“科学、完整和真实”，到注重“完整和真实”，以及集中关注“真实性”三个阶段。 代理思维模式致 申办者职责缺失 作为业内资深人士，徐新宇对21世纪经济报道记者分析指出，在现有的商业模式下，由于代理式的思维模式与GCP（药物临床试验质量管理规范）原则有冲突，导致了药物临床试验申办者存在职责缺失。 对此，徐新宇直言，此次CFDA对1622个药物临床试验品种进行核查，其大背景就在于，除了产业转型的压力倒逼以外，一个重要的目的就是要打破行业“潜规则”，重塑生物等效性试验的规则。 “对比发现，美国生物等效性试验的成功率大约是40%-50%之间。然而，中国的生物等效性试验鲜有能看到失败的，这也显示既往的生物等效性试验存在着很多问题和‘潜规则’。” 徐新宇称。 徐新宇透露，除了医药销售领域存在业内熟知的“大包”和“小包”这一商业模式以外，药物临床试验服务采购同样是如此。 而药物临床试验服务采购的“大包”和“小包”道理是一样的，即药物临床试验也包含着很多的环节，例如：方案撰写、筛选中心、经费管理、项目管理、监查质控、数据管理、统计分析等等，“大包”就是指这些所有的环节全部交由一个CRO公司负责，而“小包”就是负责其中一个或几个环节。 “不过，由于制药企业存在对GCP的认识不足、代理思维的嫁接以及采购方与服务商的不平衡雇佣关系等误区，导致了申办者将自己的职责通过‘大包’这种代理性思维传递给CRO公司，并由CRO公司履行这些职责，彻底扭曲了GCP的原则，直到此次‘自查事件’敲醒了警钟。” 徐新宇直言。 徐新宇表示，目前，国内很多制药企业在药物临床试验上的人力资源相对不足，特别是在管理层以上缺乏对GCP的学习和认识，也导致了制药企业不清楚申办者到底有哪些职责，到底如何担负职责。 从代理思维嫁接来看，制药企业在这种模式下，只关注销量结果，过程和职责基本忽略掉，而这种代理性思维平行移到药物临床试验采购服务上，也就出现了简单的将结果（拿到生产批件）作为终极考核指标。这时CRO也就变成了一个注册代理商，而这种思维方式与GCP的思维方式是完全两样的，GCP更加注重过程中的行为，使过程中的行为更加规范，避免对试验结果造成影响。 此外，采购方与服务商的不平衡雇佣关系也导致服务商拉低了自己的商业地位，对于制药企业的代理式思维不敢说“不”，反而将这种代理形式作为一种竞标取胜的筹码。 另据CFDA数据统计表明，这次自查核查中BE合同额在30万元以下的占74%，100万元以上的仅有5%。 徐新宇坦言，价格高未必是坏事，但从业人员都深深知道，质量和规范需要消耗大量的经费。以前仿制药的时期，由于很多数据是已知的，整个药物临床试验进入“快入组、快节奏”时代。然而，过于追求速度上的快，势必导致质量会有相应的妥协；只有适当降低速度，提升质量，才能使整个药物临床试验机构有能力去承接更多的原创新药试验。
