No.1 奥贝胆酸（OCA） 治疗领域：慢性肝病 OCA是治疗慢性肝病的新口服药物，由Intercept及其在亚洲地区的合作方Sumitomo Dainippon Pharma开发，为法尼酯X受体激动剂。2014年12月向FDA递交了对熊去氧胆酸（UDCA）治疗反应不足患者或单药治疗UDCA不耐受的原发性胆汁性肝硬化（PBC）成年患者的滚动NDA。 2015年8月，FDA授予OCA优先审查资格，其处方药申请者收费法案（PDUFA）日期设定为2016年2月29日。但在2015年12月，应FDA要求提交额外临床数据后，FDA将PDUFA日期延长3个月至2016年5月29日。欧洲则已在2015年6月接受了OCA治疗PBC的上市许可申请。 Ⅲ期临床试验中，OCA对UDCA无反应的PBC患者表现出有临床意义的生化改善。PBC是一种由肝内胆管的自身免疫性破坏导致的罕见肝脏疾病，预计每年发病率和患病率分别为每百万人2～24例和每百万人19～240例。 对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者进行的Ⅱ期临床研究中OCA亦表现良好。由于NASH患者群更大，因此预计NASH适应症市场获益占多。NASH人群发病率约为2%～3%，并有上升趋势，预计其市场将迅速扩大。当前尚没有获批的NASH治疗药物。 由于OCA获得了NASH适应症的突破性疗法资格，因此有望在获得临床试验结果前开始申报。Intercept表示，Ⅲ期REGENERATE研究将作为NASH申报资料的基础，该研究预计于2021年完成。 竞争格局：如审批通过，OCA将成为二十余年来首个批准用于治疗PBC的新药。OCA在2016年的预计销售额为2900万美元，2020年增加到26.21亿美元。其竞争对手UDCA是目前唯一批准治疗PBC的药物，目前专利保护期已过。 未来更长时间内，治疗PBC的可能竞争药物有：处于研发阶段的药物GSK-2330672、A-4250、MBX-8025、NGM-282和SHP-625。Genfit公司的PPARα和δ激动剂GFT-505（elafibranor）处于Ⅱ期临床研究，预计将成为OCA在口服NASH药物市场的主要近期竞争对手。 吉利德变构单克隆抗体simtuzumab是赖氨酰氧化酶样蛋白-2（LOXL2）抑制剂，该注射剂也可能进入NASH市场。当前正在进行Ⅱ期临床，可能在逆转肝纤维化相关的肝硬化方面起效。 No.2-3 F/TAF和R/F/TAF 治疗领域：抗HIV感染 吉利德继富马酸替诺福韦（TDF）后推出逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺富马酸（tenofovir alafenamide fumarate，TAF；GS-7340）。TAF是多种FDC配方的组成部分，包括潜在重磅炸弹药物恩曲他滨（一种逆转录酶抑制剂）+替诺福韦艾拉酚胺（F/TAF）和替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+利匹韦林（一种非核苷逆转录酶抑制剂；R/F/TAF），用于HIV-1感染治疗。 F/TAF配方分别于2015年4月和5月递交美国和欧盟申请，与其他抗逆转录病毒药物相结合用于治疗成人和12周岁及以上儿科患者HIV-1感染。美国PDUFA日期设定为2016年4月7日。 R/F/TAF方案分别在美国和欧洲递交注册申报材料。与R/F/TAF新药申请一起提交的还有一张优先审评券，该优先审评券由吉利德从Knight Therapeutics购得。根据处方药申请者付费法案（PDUFA），R/F/TAF的NDA的审评结束日期为2016年3月1日。 F/TAF和R/F/TAF方案的申请基于Ⅲ期临床研究数据，该研究评估了基于TAF的方案Genvoya（埃替拉韦/药物增效剂cobicistat/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺富马酸或E/C/F/TAF）的安全性和疗效。结果显示，与基于TDF的方案Stribild（含E/C/F/TDF）相比，前者疗效达到非劣，且肾功能与骨密度（BMD）测量结果较后者有改善。Genvoya对广泛HIV感染患者有效，包括初治成人和青少年患者、病毒学抑制期换药的成年患者以及轻度到中度肾损伤患者。此外，一项头对头Ⅲ期临床试验显示，F/TAF方案的疗效与广泛使用的E/TDF联合Truvada治疗方案相比具有非劣性，对BMD和肾脏指标的影响也更小，提示其可能成为更安全的Truvada替换用药。 竞争格局：艾滋病病毒感染者的寿命延长及抗逆转录病毒标准扩大化将进一步扩大HIV市场。市场领头公司吉利德凭借其服用方便、每日一次、用药负担较小的产品，如基于TDF的Atripla方案（恩曲他滨/依法韦仑）、Truvada、Stribild和Complera/Eviplera（恩曲他滨/利匹韦林/TDF），占据主要地位。2014年，Atripla、Truvada、Stribild和Complera总销售额达92.35亿美元。但TDF的专利保护将于2017年7月到期，Teva公司2017年12月将推出Viread的仿制药。 受仿制药上市影响，吉利德4种含TDF药物到2020年的联合销售额预计将降低到85.89亿美元。 由于TAF在美国和欧洲的专利保护期分别延长到2025年和2027年，因此TAF将有助于吉利德在TDF仿制药竞争中维持抗HIV市场的地位。该公司开发的Genvoya是首个进入市场的含TAF新药，于2015年12月上市，其他治疗HIV的F/TAF配方药物仍在研发中。 如通过批准，TAF配方药物F/TAF和R/F/TAF将面临其他TAF配方药物的竞争。其他竞争对手还包括葛兰素史克/ViiV公司新药Triumeq，首个吉利德以外公司开发的单片剂三合一抗HIV药物，从2014年9月投入市场后帮助提高了ViiV在抗HIV感染市场的份额。预计2020年Triumeq的销售额将达到40.20亿美元。预测2016年F/TAF和R/F/TAF的销售额将达到3.20亿美元，2020年将进一步增加到20.06亿美元和15.72亿美元。 No.4 MK-5172A 治疗领域：抗丙肝感染 默克公司的MK-5172A是泛基因组NS3/4A抑制剂grazoprevir（MK-5172）和NS5A抑制剂elbasvir（MK-8742）的口服固定剂量片剂。Ⅲ期临床试验的治愈率在92%～100%，包括初治患者和接受过既往治疗的患者，以及代偿性肝硬化和4或5级晚期慢性肾脏病患者。基于这些数据，该药在美国和欧洲提交的注册申请资料分别包括抗1、4、6基因型HCV感染，及基因型1、3、4、6感染，提交日期分别为2015年5月和7月。 FDA对该NDA予以优先评审，其PDUFA日期设定为2016年1月28日。该新药在2013年10月被FDA授予治疗基因型1型慢性HCV感染患者的突破性疗法资格，但随后基于最近批准其用于基因型1型HCV感染，于2015年1月撤销该认定。 2015年12月，默克公司再次接到不利消息，欧洲医药局人用医药产品委员会（CHMP）将该药的MAA从加速审批程序上撤下，改走标准程序。 竞争格局：不含干扰素的给药方案由于消除了干扰素的副作用而显著改善生活质量，有望成为标准疗法。MK-5172A将面临不含干扰素药物市场新药的激烈竞争，包括吉利德每日给药一次的片剂Harvoni，及艾伯维每日两次每日四片的Pak。 但2015年10月FDA发出关于Viekira Pak可能导致某些患者发生严重肝脏损伤的警告，可能重振默克公司市场。如果默克能证明MK-5172A是更为安全的用药选择，则可赢得相对的竞争优势。 尽管如此，考虑到Harvoni最早进入市场占有时间优势，同时又是同类药物中顶尖产品，因此与Harvoni争夺市场仍然十分艰难。当前预测Harvoni和Viekira Pak到2020年的销售额将分别达到93.35亿美元和17.49亿美元，而MK-5172A在2016年的销售额预计为6.36亿美元，2020年将达到15.37亿美元。吉利德和艾伯维都将因抗HIV感染药物定价过高而面临严格审查，两者药物一个疗程的价格都在9万美元左右，正在与药品福利管理者、保险公司和其他药品支付者的优惠定价上展开激烈竞争。随着不含干扰素、全口服抗HCV感染药物市场竞争加剧，MK-5172A与吉利德和艾伯维产品间的积极价格战将刺激抗HIV感染市场扩大。 
No.5 Venetoclax 治疗领域：白血病 第二代BH3拟肽药物Venetoclax（ABT-199）由艾伯维和基因泰克联合开发，是一种口服抗癌药，主要治疗CLL。2012年9月，Venetoclax被认定为治疗CLL的孤儿药，2015年5月被FDA授予治疗携带17p删除突变的复发性/难治性CLL的突破性疗法资格。该药于2015年11月向FDA提交治疗复发性或难治性17p删除突变CLL的NDA，2015年向EU提交MAA。 Venetoclax是美国血液学会2015年年会的亮点药物之一，超过40个会议报告均以该药在多种适应症的治疗为主题。对Venetoclax的关注部分基于Ⅱ期M13-982试验的良好结果，携带17p删除突变的复发性/难治性CLL受试者的总缓解率达79.4%，12个月无进展生存率和总生存率分别达到72.0%和86.7%。M13-982试验也是Venetoclax注册申报文件的基础。其他临床试验还测试了venetoclax和其他药物联合给药用于CLL早期治疗，以及其他血液学癌症（包括非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤）。此外，还进行了与他莫昔芬联合治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期临床评估试验。 17p缺失突变可导致疾病高度进展且对化疗耐药。该突变在初治和复发或难治CLL病例中的比例分别约为3%～10%和30%～50%。此外，存在17p缺失突变CLL的患者中位生存期不到5年，因此在治疗方面仍存在很大的临床未满足需求。 竞争格局：CLL领域的主要竞争产品有依鲁替尼（ibrutinib）和Zydelig（Zydelig），均于2014年获批。由于两种药物的缓解率高，且均可用于复发和难治性患者治疗以及存在17p缺失突变患者的一线用药，因此为CLL治疗领域带来了巨大改观。依鲁替尼2020年销售额预测为64.67亿美元，超过Zydelig预期的7.22亿美元。而Venetoclax在2016年的销售额预测为1.68亿美元，2020年增加到14.77亿美元。 No.6 Nuplazid 治疗领域：帕金森精神分裂 2015年11月，FDA接收ACADIA公司新药Nuplazid治疗帕金森（PD）精神分裂症（PDP）的NDA，并给予优先审查。精神分裂在PD患者中常见，40%的患者可能出现该症状。目前市售的抗精神病药物具有多巴胺D2受体活性，干扰多巴胺能药物治疗。 Nuplazid是一种高选择性5-羟色胺受体2A亚型的反向激动剂，没有不自主运动副作用。因此，该新药是新一类精神分裂疗法的代表，预计将成为首个且唯一在美国上市的治疗PDP的药物。FDA在2014年9月授予该药物为PDP的突破性疗法资格，当时预期2014年底递交审批文件，但由于生产制造准备而延迟，计划PDUFA日期为2016年5月1日。 递交的NDA基于关键性的ACP-103-020Ⅲ期临床试验数据。数据显示，Nuplazid组患者SAPS-PD评分减少5.79分，而安慰剂组仅减少2.73分。此外，用药患者的运动功能没有明显恶化，而晚间睡眠、白天虚弱和护理负担有显著改善。 趋势点评：Nuplazid治疗其他精神疾病的情况亦进行了评估，包括阿尔兹海默症和精神分裂症。根据世界卫生组织数据，全球超过4750万人患有老年痴呆症，并且随着人口老龄化的加剧，预计患者数量每20年翻倍。阿尔兹海默症占老年痴呆症患者总数的60%～80%，约25%～50%将发生精神疾病。此外，全球一生将发生精神分裂症的人口达5100万。 这些适应症的批准将大大扩大该药市场。ACADIA计划将该药打入美国市场，美国以外市场则计划通过联盟合作策略辅助推广。Nuplazid 2016年销售额预计为7400万美元，2020年销售额将增加到14.09亿美元。 No.7 Uptravi 治疗领域：肺动脉高压 日本新药株式会社和其授权公司Actelion的新药Uptravi是一种前列环素受体激动剂，该药2015年通过美国批准用于PAH治疗，以延缓疾病进展，减少住院风险。该产品于2016年1月第一周进入美国市场。 Actelion在PAH领域占据主要地位，Uptravi为开始基础治疗后的PAH提供了新的治疗选择，基础治疗药物包括该公司产品Opsumit和治疗较晚期疾病的Valetri。在规模最大的PAH临床试验（GRIPHON研究）中，Uptravi获得了令人瞩目的结果，共1156例患者接受长达4.2年的治疗，其中超过80%的患者曾接受针对PAH的专门治疗，发病率/死亡事件较安慰剂组降低39%。 竞争格局：Uptravi在PAH市场面临激烈竞争。对手产品包括拜耳的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂Adempas——第一种增加鸟苷酸环化酶（cGMP）的生物合成类药物，被批准用于治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）。此外，直接竞争产品United Therapeutics的Orenitram是目前FDA唯一批准的口服前列环素类似物。United Therapeutics可能将主推较静脉/皮下给药Remodulin（曲前列尼尔注射液，瑞莫杜林）和吸入给药的Tyvaso（曲前列尼尔吸入溶液）更方便用药口服前列环素类似物，从而挤占Uptravi的潜在市场份额。 Adempas和Orenitram在2020年的销售额预测分别为9.39亿和4.99亿美元。据Actelion的CEO Otto Schwarz称，Uptravi的定价将低于包括United Therapeutic的Tyvaso在内当前市场上吸入前列环素类似物的价格，改变当前美国治疗PAH每年每例患者成本在16万～17万美元的现状。 Actelion公司治疗PAH的重磅炸弹药物Tracleer（bosentan）的专利保护在2015年过期，仿制药涌入市场，Uptravi带来的收益将帮助Actelion维持在PAH市场的销售额。Tracleer的销售额预计从2011年17.22亿美元下跌至2020年2.46亿美元。相比之下，Uptravi的销售额预计从2016年1.89亿美元增加到2020年12.68亿美元。 结语<<< 2016年将是制药行业充满亮点和挑战性的一年。罕见病药物和FDC的潜在获益，使两者开发仍将持续。PBC、17p缺失突变CLL和PDP治疗上可能出现突破性新药。上市的药物中，可能包括美国首个且唯一一种PDP药物，以及近20年来首个批准上市的PBC新药。
