静脉血栓栓塞（VTE）被认为是急诊内科住院患者最常见的可预防死因，已报告入院后 6 个月 VTE 发生率 2.1%～5.7%，超过半数 VTE 事件发生在出院后。临床实践指南建议住院期间使用药物预防血栓，但未明确评估并建议最佳预防时长。
目前认为，将「住院期间」的药物血栓预防延长至院外预防需具备两个临床因素。 首先，有新出现的证据表明，急症住院患者的 VTE 危险时长超过住院时间长达 3 个月。 第二，在很多医院里，有需求将急症患者送到家里（有门诊随访）或疗养中心接受恢复性治疗。这可能会缩短接受药物预防的「住院期间」，但实际 VTE 「危险时期」并未减少。因此可能使患者暴露于 VTE 风险持续升高的时期。这些问题让人联想到接受了髋关节或膝关节置换手术的患者，部分患者术后住院时间减少但「风险期」延长到院外，从而为院外术后血栓预防（至 30 天）的建议提供了依据。
为比较内科患者「短期（院内）」（6-14 天）药物预防与「延长」（24-47 天）药物预防带来的风险和获益，Liew AY 等进行了一项 meta 分析，主要讨论以下研究问题：在急性住院医疗患者中，延长药物预防与短期预防相比是否：1）降低以下结果的风险：（a）近端或远端症状性 DVT；（b）症状性非致命 PE；（c）VTE 相关死亡率；（d）全因死亡率；和 2）增加以下结果的风险：（a）大出血；（b）致命出血？
研究者检索 PubMed，Medline 和 EMbase 数据库中以药物预防（至少 28 天）为主要血栓预防方式的 RCT 试验，经评估筛选，最终纳入 4 项随机对照双盲试验（APEX 试验、MAGELLAN 试验、ADOPT 试验、EXCLAIM 试验）共计 34068 例患者，所有试验患者经由下肢静脉压缩超声检查，计算机断层扫描肺血管造影和通气灌注肺扫描组成的标准化客观诊断确定或排除临床疑似深静脉血栓（DVT）与肺血栓栓塞（PE）。
延长预防显著降低症状性 DVT 及非致死性 PE 发生率
与短期预防相比，延长预防降低远端或近端症状性 DVT 风险 48%，四项研究该终点无异质性（I2 = 45%，χ2 = 5.44，P = 0.14）。具体分析结果详见图 1 。
图 1 急诊内科患者接受短期和延长血栓预防后症状性 DVT 风险比的森林图和汇总效应值
与短期预防相比，延长预防降低非致死性 PE 风险 39%（RR = 0.61； 95% Cl 0.38–0.99：p = 0.04；NNT = 625），对于该终点， 四项试验无异质性（I2 = 0%，χ2 = 2.27，P = 0.52）。具体分析结果详见图 2 。
图 2 急诊内科患者接受短期和延长血栓预防后症状性非致死性 PE 风险比的森林图和汇总效应值
延长预防可能增加出血风险，但研究间有异质性
与短期预防相比，延长预防出血风险增加了两倍（RR = 2.08；95% CI 1.50-2.90：p <0.0001，NNH = 244），对于这一结果，不同研究间具有异质性（I2 = 60%，χ2 = 7.45，P = 0.06），该异质性主要归因于 APEX 试验，该试验结果显示贝伐沙班与依诺肝素的主要出血风险无差异（0.6% vs. 0.7%；RR = 0.88；95% CI 0.44-1.76；p = 0.72），使用随机效应模型重新分析结果显示短期预防与延长预防大出血风险相似。
排除 APEX 试验后再次进行 meta 分析结果显示延长预防出血风险进一步升高（RR = 2.69；95% CI 1.78-4.06；p<0.00001，ARI = 0.51%，NNH = 196），但研究间不存在异质性（I2 = 0%，χ2 = 0.10，P = 0.95）。与短期预防相比，延长期的致命性出血风险升高但差异无统计学意义（RR = 2.01；95% CI 0.69-5.88：p = 0.20），总体大出血事件与致命性出血事件发生率均非常低，该结果各研究间无异质性（I2 = 22%, χ2 = 3.87，P = 0.28）。具体分析结果详见图 3 。
延长预防降低 VTE 相关死亡风险
与短期预防相比，延长预防降低 VTE 相关死亡风险但差异无统计学意义，（RR = 0.69；95% CI 0.45-1.06：p = 0.09），该结果各研究间无异质性（I2 = 0%，χ2 = 0.34，P = 0.95）。两种预防时长对全因死亡风险的影响差异无统计学意义，该结果各研究间无异质性（I2 = 0%，χ2 = 0.78，P = 0.85）。具体分析结果详见图 4 。
图 4 急诊内科患者接受短期和延长血栓预防后 VTE 相关死亡率风险比的森林图和汇总效应值
除大出血外，所有漏斗图均对称，说明不存在发表偏倚，排除 APEX 试验后大出血漏斗图也呈对称。
该 Mate 分析结果显示，与短期预防相比，延长预防降低症状性 DVT（减少 2.3 次事件 / 1000 例患者）和症状性非致命性 PE 风险（减少 1.5 次事件 / 1000 例患者），每 1000 例患者接受 1.5 次事件治疗，每 1000 例接受治疗的患者出现四次事件大出血风险增加。但对于大出血研究间存在异质性。
分析结果对临床实践影响不确定，预防事件从数量而言获益可观，如 2012 年-2013 年，仅在英国就有 >500 万急诊住院患者，假设所有患者均符合上述 4 项试验的纳入和排除标准，延长血栓预防将减少 20 万次症状性 VTE 发作，但同时伴随着同等的出血风险增加，平衡风险收益比时，该类患者延长预防并未显示临床净获益。
同时，该研究存在一定的局限性：
1、四项试验中的患者均进行常规筛查静脉超声检查无症状的近端 DVT，当检测到该类血栓时，患者使用治疗剂量抗凝方案进行治疗，可能阻止血栓发展，从而导致低估 VTE 预防保护患者免于症状性 DVT 和 PE 的作用；对照组（6-14 天）药物预防时间长于常规临床实践（通常仅在住院期间接受药物预防，美国平均住院时间约为 5 天）；
2、四项试验中均未单独报告两组治疗期间以及延长治疗期间发生的血栓栓塞和出血事件数量发生的次数；
3、结合了涉及不同抗凝剂的试验结果，这可能对血栓和出血有不同影响，大出血试验间的异质性便显示了差异；
4、入选试验采用了严格的纳入与排除标准，如年龄 ≥ 40 岁、移动困难、伴 VTE 风险因素且住院时长 ≥ 72 h 等，可能不能推广至所有内科住院患者的应用。
相关文献
Liew AY ,et al. J Thromb Thrombolysis 2017 Apr;43 (3): 291-301.
