替格瑞洛是一种口服、作用可逆的二磷酸腺苷受体 P2Y12 抑制剂，与氯吡格雷相比，能够更强效持久地抑制血小板聚集 1。但在 II 期临床研究中，替格瑞洛被发现可增加患者心室停顿的风险，这引发了对替格瑞洛安全性的担忧。
为进一步了解与氯吡格雷相比，替格瑞洛是否增加 ACS 患者心室停顿的发生风险，及与其他 ACS 患者临床心动过缓事件的关联，Scirica 等 2 对分别服用上述两种药物的 ACS 住院患者进行了前瞻性连续心电图评估，主要比较患者心室停顿至少 3 秒的发生率。
研究基本信息概览
本研究共纳入 2908 例确诊为 ACS 的患者，在患者症状发作 24 小时内将其随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，开始连续 7 天的心电图监测，并在症状发作 1 月后的恢复期重复心电图评估。其中 2866（98.5%）名患者接受了第 1 周的心电图监测，1991（68.4%）名患者接受了1 月后的心电图评估，1949（67.0%）名患者进行了上述两项评估。
替格瑞洛相较氯吡格雷 心室停顿等缓慢性心律失常发生率更高
在分别给予患者替格瑞洛和氯吡格雷 1 周后，替格瑞洛组患者心室停顿至少 3 秒的发生率为 5.8%，明显高于氯吡格雷组的 3.6%（RR 1.61，95% CI 1.14 - 2.26，P = 0.006），主要归因于窦房结暂停的发生率（4.3% vs 2.2%；RR 1.98，95% CI 1.32 - 3.11），而与房室结暂停关联不大（图 1）。心室停顿至少 5 秒的发生率在两组间也具有类似趋势。药物治疗 1 月后，患者的心室停顿发生率下降一半以上，替格瑞洛组患者心室停顿至少 3 秒及 5 秒的发生率仍高于氯吡格雷治疗组，其差异无统计学意义（图 1）。
此外，治疗 1 周（56.0% vs 52.1%; RR 1.07，95% CI 1. 00 - 1.15）与 1 月（57.4% vs 50.3%; RR 1.14，95% CI 1. 05 - 1.24）后，替格瑞洛组患者缓慢性心律失常事件（包括心室停顿至少 3 秒，以及其他类型的缓慢性心律失常如心动过缓）的发生率均高于氯吡格雷组（图 1）。研究同时发现，两组患者的平均心率在两个时间点均无显著差异（图 1）。
表 1 替格瑞洛相较氯吡格雷对患者心室停顿等心率失常发生率的影响
数据形式: 中位值 (最小值, 最大值), n (%), 平均值 ± 标准差. *P = 0.04, †P = 0.002, ‡P = 0.004, §P = 0.008, 其余 P > 0.05。
CI: confidence interval, 可信区间; RR: relative risk, 相对危险度; AV: atrioventricular, 房室; SA: sinoatrial, 窦房。
替格瑞洛相较氯吡格雷 临床心动过缓事件发生率区别不大
连续心电图记录结果显示，临床心动过缓事件的发生率显著低于心室停顿的发生率。例如在替格瑞洛组和氯吡格雷组中，患者晕厥、心脏传导阻滞的发生率以及起搏器安置率分别为 0.3% vs 0.1%、 0.4% vs 1.0% 和 0.5% vs 1.0%（图 2）。在连续心电图监测期，替格瑞洛组和氯吡格雷组患者临床心律失常不良事件的发生率无明显差异（10.1% vs 8.8%），对于至少发生一次心室停顿不小于 3 秒（25.8% vs 25.8%）和不小于 5 秒（31.3% vs 40.0%）的患者，亦无显著差异（图 2）。
表 2 替格瑞洛相较氯吡格雷对患者临床心动过缓事件发生率的影响
* 患者可能报告了不止一类的不良事件. † 患者可能同时被计入临时或长期起搏器放置类别，但在此类别下只计数一次. 此类别不仅包括因临床心动过缓的不良事件而放置起搏器，也包括因缓慢性心律失常（表 1）而放置起搏器。
AE: adverse event, 不良事件;
cECG, continuous electrocardiographic, 持续心电图。
该研究通过连续心电图分析，发现与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著增加了 ACS 患者的心室停顿风险，其中主要是提高了无症状心室停顿的频率与发生率。这类替格瑞洛相关的心室停顿大部分由窦房结功能障碍所致，且多发生于住院用药 1 周后。而晕厥、起搏器安置、心脏骤停或猝死等临床心动过缓事件的发生率，在替格瑞洛组和氯吡格雷组患者之间未见明显差异。
关于替格瑞洛增加患者心室停顿风险的内在机制，目前有多种假说进行支持，包括抑制 P2Y12 可直接影响心脏的自律性或传导性，替格瑞洛的脱靶效应，以及腺苷相关假说等，有待进一步的研究探索。
相关文献
1. Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol. 2007, 50.
2. Scirica BM, et al. J Am Coll Cardiol. 2011, 57(19).
