相比氯吡格雷，新型 P2Y12 受体抑制剂普拉格雷被认为在抑制血小板功能方面作用更快更强 1，但同时也带来了更高的出血风险。因此，对于行介入治疗的急性冠状动脉综合征（ACS）患者，临床上常在普拉格雷起效之后，转换为氯吡格雷，目的是为减少出血相关的并发症。然而，在这一药物转换的过程中，血小板功能能否持续有效被抑制，目前尚不清楚。因此 Furuse 等 2 进行了一项前瞻性的单臂研究，观察普拉格雷转换为氯吡格雷并维持治疗 ACS 患者的抗血小板疗效。
研究基本信息概览
本研究共纳入 45 例患者，均因 ACS 入住冠脉监护病区，并于入院后 24 小时内，通过冠脉造影确诊冠脉狭窄，计划行支架植入。冠脉造影前给予患者 20 mg 普拉格雷和 162 mg 阿司匹林口服；PCI 术后 1-6 天 ，给予患者维持剂量的普拉格雷（3.75 mg/天）和阿司匹林（100 mg/天）双联抗血小板治疗；术后第七天起，改为氯吡格雷（75 mg/天）和阿司匹林（100 mg/天）。术前以及术后第 1、7、9、11、13、28 天用药前，均以血小板聚集试验来检测 P2Y12 反应单位（PRU）和 P2Y12 抑制率。根据此前 PRASFIT-ACS III 期临床研究的结果，以 PRU < 262 作为血小板有效抑制的标准。
普拉格雷转换为氯吡格雷后仍可持续有效抑制血小板功能转换
术前给予负荷剂量的普拉格雷，将 PRU 从基线水平 248 ± 59 有效降至 145 ± 65（P ＜ 0.001）。在结束普拉格雷治疗后（术后第 7 天），PRU 为 156 ± 68（P ＜ 0.001，与基线水平相比）。转换为氯吡格雷治疗后，PRU 并无短暂性升高，仍持续维持在低水平，术后第 9、11、13 天的 PRU 分别为 146 ± 60，139 ± 54 和 135 ± 60（P ＜ 0.001，与基线水平相比），术后第 28 天的 PRU 为 183 ± 66（P ＜ 0.05，与基线水平相比），与结束普拉格雷治疗时的 PRU 水平相比，均无明显统计学差异（图 1）。
图 1 P2Y12 反应单位随时间的变化趋势
血小板有效抑制率（PRU < 262 的患者比例）在入院时的基线水平为 56.8%，术后第 1 天上升至 97.6%，术后第 7、9、11、13 和 28 天分别为 90.6%、90.9%、92.0%、92.6% 和 84.6%，与基线水平相比均明显升高（图 2）。
图 2 血小板有效抑制率随时间的变化趋势
氯吡格雷抵抗与服用 PPI 患者分析
术后第 28 天随访时，研究者根据 PRU 将患者分为两组：PRU ≥ 262 和 PRU < 262。PRU ≥ 262 的患者被认为存在氯吡格雷抵抗 ，对于这部分患者，药物转换后也未立刻出现抗血小板疗效的下降，对血小板抑制的作用可维持至药物转换后的第 7 天（图 3）。
既往已有充分证据表明，联用氯吡格雷和质子泵抑制剂（PPI）能够降低消化道出血的风险，并且不增加主要心血管不良事件（MACE）的发生。而在本研究中，也未发现 PPI 服用后影响氯吡格雷的抗血小板疗效（图 4）。
图 3 氯吡格雷抵抗者与无抵抗者 PRU 随时间的变化趋势
图 4 服用 PPI 或 H2 受体拮抗剂者 PRU 随时间的变化趋势
ACS 介入治疗相关的缺血并发症，例如支架内血栓和围手术期心肌损伤等，常常发生在 PCI 术后 1 周之内，因此采用普拉格雷联合阿司匹林作为术后第 1 周的抗血小板方案是合理的。然而，只要给予抗血小板药物，不论 PCI 术后多长时间，出血的风险将持续存在；且既往研究发现，亚洲人群颅内出血等严重并发症的发生率高于其他国家。因此，手术 1 周之后继续使用强效抗血小板方案是受到质疑的。基于这样的考虑，日本的临床医生在处理 ACS 患者时，常在 PCI 术后的某一时间点，将普拉格雷转换为氯吡格雷。
此前，在 PRASFIT-ACS 和 PRASFIT-ELECTIVE 两项在日本进行的 III 期临床试验中，将普拉格雷转换为氯吡格雷后，未发现 MACE 的增加。本研究通过监测 PRU，发现 PCI 术后第 7 天起将普拉格雷转换为氯吡格雷后仍可持续抑制血小板功能，提示对于 ACS 患者，普拉格雷起始后转换为氯吡格雷仍可维持有效抗栓。未来需要更大样本量、更多临床指标的研究进一步探讨。
相关文献
1.Bae JS, Jang JS. Heart Vessels. 2016, 31(3).
2.Furuse E, et al. Heart Vessels. 2017, doi: 10.1007/s00380-017-1016-1.
