时光荏苒，转眼间 2017 已经过去，现将 2017 年心血管药物治疗领域可能改变目前心脏病学临床实践的重要研究回顾如下。
房颤患者 PCI 后抗栓策略新选择
在长期口服抗凝药物以降低房颤相关卒中风险的所有房颤患者中，高达 30% 伴发冠状动脉疾病，而且可能需要接受 PCI 治疗，以改善冠脉血流及心肌灌注。房颤合并冠心病 PCI 术后的最佳抗栓策略选择一直是临床上争论已久的热点，随着新型口服抗凝药（NOAC）的广泛应用，新的抗栓策略将可能有助于在出血及血栓风险之间获得更好的平衡点。
2017 ESC 公布的 RE-DUAL PCI 研究是一项前瞻性、开放标签、盲终点的随机对照研究，旨在验证达比加群在行 PCI 治疗的房颤患者中的安全性和疗效。在 41 个国家的 414 个研究中心共入组 2725 例行 PCI 的成年非瓣膜房颤患者；随机分配到达比加群 110 mg 或 150 mg（每日 2 次）+氯吡格雷/替格瑞洛双联治疗组，或华法林+氯吡格雷/替格瑞洛+阿司匹林（≤ 100 mg，每日 1 次）三联治疗组。
主要终点定义为大出血事件或临床相关的非大出血事件，关键次要终点是全因死亡或血栓事件（心肌梗死或卒中/系统性栓塞）和计划外血运重建的复合终点。研究结果显示，相比三联治疗组，双联治疗组主要终点发生率分别降低 48%（15.4% vs. 26.9%，HR = 0.52，95%CI 0.42～0.63，P<0.001）和 28%（20.2% vs. 25.7%，HR = 0.72，95% CI 0.58～0.88，P<0.001），关键次要终点发生率相似（13.7% vs. 13.4%，HR = 1.04，95%CI 0.84～1.29，Pnon-inferiority = 0.005）。
该研究显示，相比于经典的三联抗栓治疗，达比加群联合一种 P2Y12 抑制剂的双联抗栓治疗策略可有效降低出血风险，同时不增加血栓风险，显示了双联疗法的临床净获益。在抗血小板和抗凝联合方案中，NOAC 是一个更优的选择。
胆固醇理论与他汀理论之争
胆固醇理论认为低密度脂蛋白胆固醇是导致动脉粥样硬化心血管疾病的主要原因，从 1994 年第一项他汀降脂研究 4S 研究开始了持续至今的「他汀革命」历程，一系列他汀降脂研究有力证实，应用他汀类药物可以明显降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，且显著降低冠心病发病率、心血管病死亡率乃至全因死亡率，从而奠定了他汀在冠心病一、二级预防中的基石地位。
随后，关于他汀在改善内皮功能障碍、增加一氧化氮的生物利用度、抗氧化以及抑制炎症等方面的生物多效性作用一度提出他汀理论，即他汀对于动脉粥样硬化的独特疗效不仅仅是通过降低 LDL-C 水平所获得，不能类推至其他降低 LDL-C 的药物。但近几年随着新型降脂药物的出现以及 IMPROVE-IT 研究结果的公布，使得以胆固醇为核心的降脂策略正从他汀类药物一枝独秀的局面转变为以百花齐放的新形势。
1. PCSK9 抑制剂硬终点获益的直接证据
之前的多项临床研究已经证实新型降脂药物 PCSK9 抑制剂的强效降脂效果，但降脂同时能否减少心血管事件一直是大家所期待的问题。2017 ACC 公布的 FOURIER 研究是关于 PCSK9 抑制剂的第一项临床终点研究，并且得到了令人振奋的结果。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在 49 个国家的 1272 个研究中心，共纳入 LDL-C ≥ 70 mg/dl 或非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）≥ 100 mg/dl，且接受他汀治疗的稳定心血管病患者 27564 例。
患者按 1:1 的比例随机分入皮下注射 evolocumab 组（140 mg 每两周一次或 420 mg 每月一次）和安慰剂组。主要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛住院和血运重建。研究结果显示，evolocumab 组使 LDL-C 下降 59%，且保持稳定的降胆固醇疗效；在他汀治疗的基础上，与安慰剂相比，evolocumab 组减少主要终点事件 15%（P<0.0001），分别降低 MI 发生率 27%，降低脑卒中发生率 21%（P<0.05）。
该研究显示 evolocumab 的心血管保护作用独立于基础他汀治疗强度、基线 LDL-C 水平以及心血管疾病类型。无论是安慰剂组还是 evolocumab 组，治疗后的 LDL-C 水平越低，心血管终点事件发生率越低，从而再一次印证了防治 ASCVD 的胆固醇原则，并将胆固醇学说上升为胆固醇理论，即降胆固醇治疗的临床获益来源于 LDL-C 降低的幅度和所达到的水平，而并不依赖于降脂药物。与 CTT 荟萃分析的结果进行比对显示，PCSK9 抑制剂降低胆固醇幅度与心血管保护作用的关系与他汀类药物几近完全一致。
但同时我们也应该看到，虽然 FOURIER 研究结果令人振奋，但仍要保持理性，毕竟 evolocumab 的长期效果并未展示出与降脂疗效相匹配的获益，尽管主要终点事件减少，但死亡率未降低。因而，对于 PCSK9 抑制剂的安全性问题、个体化差异以及长期治疗的持续获益问题，仍需进一步的研究证实。
2. 胆固醇酯转运蛋白抑制剂能否绝地逢生
随着 Torcetrapib 在 ILLUMINATE 研究中，dalcetrapib 在 Dal-OUTCOMES 研究中和 Evacertrapib 在 ACCELERATE 研究中因心血管危害或明显缺乏有效性而先后折戟沉沙，使得胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂的前景一度被认为死胡同，但 2017 ESC 公布的 HPS3/TIMI55-REVAEL 研究获得了令人惊喜的结果，第一次证实了 CETP 抑制剂 Anacetrapib 对于 ASCVD 的心血管保护作用，并为胆固醇理论再添新证。
REVEAL 研究是一项多中心、大规模、随机、安慰剂对照临床研究，共纳入来自欧洲、北美和中国共 30449 例年龄 ≥ 50 岁且确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，其中来自中国的受试患者 9400 例（28%）。研究前均接受强化他汀治疗 8 周并将 LDL-C 控制<2.0 mmol/L，在此基础上随机分为接受 Anacetrapib 100 mg qd 或安慰剂组，平均随访 3.8 年，主要终点为首次主要冠脉事件（冠心病死亡、心肌梗死或冠脉血运重建），研究结果表明 anacetrapib 组 LDL-C 水平降低 41%，non HDL-C 水平降低 18%，HDL-C 水平升高 104%，主要终点事件发生率显著降低（10.8% vs. 11.8%，HR 0.91，P = 0.004）。
虽然 HDL-C 被视为心血管系统的保护性因素，但近年来先后完成的多项临床试验均未能证实应用不同药物升高 HDL-C 产生临床获益。在本研究中，Anacetrapib 的获益可能更多地来源于 LDL 降低而非 HDL 升高，将 REVEAL 研究结果与胆固醇治疗试验协作组（CTT）所开展包含 14 项他汀试验的前瞻性荟萃分析结果比对可以看到 REVEAL 研究中 LDL-C 降低幅度和心血管获益之间的关系完全符合他汀治疗试验所揭示的一般规律，而用 HDL 升高无法解释这种获益。
REVEAL 研究使 Anacetrapib 成为继他汀、胆固醇吸收抑制剂、PCSK-9 抑制剂后又一种被证实能够通过显著降低 LDL-C 产生临床获益的药物，进一步夯实了胆固醇理论。
