一直以来，阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗在临床上应用广泛。自 2007 年 TRION 研究和 2009 年 PLATO 研究结果出来后，普拉格雷和两种新型 P2Y12 受体抑制剂被应用于临床并引起广泛的探讨和争议。
与氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷的抗栓能力更强，而且出血风险较低，因此临床上把氯吡格雷改为替格瑞洛或普拉格雷称为升阶治疗；反之，把替格瑞洛或普拉格雷改为氯吡格雷称为降阶治疗。在 2018 中国医师协会心血管内科医师年会上，华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科曾秋棠教授介绍了 P2Y12 受体抑制剂的升阶与降阶治疗。
P2Y12 受体抑制剂的升阶与降阶治疗概况
1、P2Y12 受体抑制剂间相互转换非常常见
无论在欧洲、美国还是国内，院内抗血小板治疗中都存在转换现象。在院外也存在这种现象，出院后 90% 的药物转换都是将替格瑞洛转换为氯吡格雷。
2、氯吡格雷与替格瑞洛相互转换的原因
氯吡格雷转换为替格瑞洛的原因是在使用氯吡格雷后有残存血小板的高反应性，或临床上出现血栓事件。将替格瑞洛转化为氯吡格雷的原因是，应用以后有高出血风险、有呼吸困难副作用发生，费用过高，以及替格瑞洛一天两次带来的较差的药物依从性。
3、P2Y12 受体抑制剂的换药策略
2017 年欧洲 ESC DAPT 指南建议，如果在急性期将氯吡格雷转换为替格瑞洛或普拉格雷，都要有负荷剂量的转换。比如将氯吡格雷转换为替格瑞洛要有 180 mg 的负荷剂量，替格瑞洛转换为氯吡格雷也要有 600 mg 的负荷剂量。但是，在慢性期将氯吡格雷转化为替格瑞洛，需要替格瑞洛 90 mg 的负荷剂量，反之从替格瑞洛转为氯吡格雷也需要氯吡格雷 600 mg 的负荷剂量。
P2Y12 受体抑制剂的升阶治疗
1、相关临床研究
PLATO 研究中替格瑞洛组有 46% 的患者之前使用过氯吡格雷，再次反映出转换是非常常见的现象。结果是，替格瑞洛组最后降低血栓风险发生率方面明显优于氯吡格雷组；但从亚组分析，对于入组前已使用阿司匹林和氯吡格雷治疗的人群，氯吡格雷和替格瑞洛组治疗无差异。真正的差异来自于入组前仅使用阿司匹林或没有使用抗血小板药物的人群。
一项来自国外的 meta 分析纳入 7 个研究的的 16431 例 ACS 患者，发现从氯吡格雷转换为替格瑞洛后 MACE 事件显著降低，但是出血风险显著增高。
CHARISMA 研究显示，亚洲 ACS 患者抗血小板治疗中出血风险显著高于欧美人群，缺血风险相对偏低。可见对于整个东亚人群，抗栓治疗实际上是出血的诱因之一。因此，在临床上抗栓治疗要注意出血和缺血之间的平衡。还必须考虑到药物在不同种族间的差异。
TRION-TIMI 的 38 例研究中，仅在 1 个月内时，应用普拉格雷患者支架内血栓风险较应用氯吡格雷患者显著降低，此后两组的风险差异变化不大。说明新型 P2Y12 受体抑制剂缺血发挥最大保护作用的时间是在 1 个月内。
2、新一代 DES 支架对升阶治疗的影响
此外，新一代 DES 支架显著降低支架内血栓风险，相对于古老的第一代支架或金属支架，改进的新一代的 DES 优点在于显著降低支架内血栓的风险。考虑到数据提供的统计学差异，使用新一代 DES 支架的患者抗栓方案是否和原来一样，在升阶转换时就需要权衡获益和风险，进行个体化的治疗。CHANGE DAPT 研究提示，使用新一代药物洗脱支架以后，一组使用氯吡格雷、一组使用替格瑞洛，结果发现氯吡格雷较替格瑞洛具有更佳的临床净获益，同时发现氯吡格雷相比替格瑞洛拥有更低的出血风险。
3、升阶转换需权衡获益与风险，采取个体化治疗
针对临床抗栓个体化治疗必须执行的原则，2017 年 ESC DAPT 指南指出，对于既往服用过氯吡格雷的 ACS 患者，推荐在入院早期换用替格瑞洛，提倡升阶治疗。这个指南相对比较激进，例如因为种族的差异、新的药型等因素升阶并不是必需的，应基于不同的情况进行个体化推荐。
4、升阶转换预测因素
哪些预测因素有助于提高临床升阶治疗的疗效呢？TRANSLATE-ACS 研究发现倾向于升阶治疗患者拥有以下特点：年轻、男性、经济状况好、体重大、STEMI；既往无 CABG 和卒中/TIA；未合并 PAD、心衰、房颤；ACTION 死亡评分低，出血评分低。从患者疾病的角度看，升阶治疗的疾病特点为：PCI 前 TIMI 血流 0/1 级、支架内血栓、DES、长支架，使用 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂者；出院不使用抗凝药患者。
P2Y12 受体抑制剂的降阶治疗
1、TOPIC 研究采用了 PCI 后 1 个月降阶治疗方案
TOPIC 研究中，入选的患者先经过替格瑞洛强化抗栓治疗，然后随机分为两组，一组转换为氯吡格雷进行降阶治疗，一组持续使用替格瑞洛。最后转换组的临床获益明显优于不转化组，同样出血风险转换组明显低于持续替格瑞洛组。所以 TOPIC 研究针对降阶治疗的疗效解答了我们临床的疑问。
2、TROPICAL-ACS 研究采用了出院后 7 天转换治疗策略
第二个 TROPICAL-ACS 研究，是在 ACS 患者评估血小板功能检测指导下进行转换的，一组持续使用普拉格雷，另一组使用 7 天普拉格雷后再使用氯吡格雷，如果存在 PFT 高反应性再次转换为普拉格雷。研究结果显示，转换组在卒中、心梗、心血管死亡发生率方面相比不转换组有优势。从安全角度出发，转换组拥有较低的出血的风险发生率，虽然统计学上没有差异，但是转换组至少有降低出血的趋势。
3、SWAP 4 研究设计
SWAP 4 研究将 80 例冠心病患者随机分为 4 组，第 1 组持续使用替格瑞洛；第 2 组在 24 h 后改为氯吡格雷负荷剂量，随后维持 75 mg 剂量；第 3 组则在 12 h 后改为氯吡格雷负荷剂量，随后 75 mg 维持剂量；第 4 组是 24 h 后转换为氯吡格雷。VerifyNow 检测 P2Y12 反应单位，与 24 h 后给予氯吡格雷 75 mg 相比，12 h 后给予氯吡格雷 600 mg 主要 PRU 较低，在 2 小时和 24 小时有显著差异；24 小时后给予氯吡格雷 600 mg 组和 24 小时后给予氯吡格雷 75 mg 组的 PRU 相似，包括转换后 48 小时。这个研究结果提示，如果要转换就尽早转，效果可能更佳。从 LTA 检测最大血小板聚集率也得到相似的结果；VASP 检测血小板反应指数同样提示尽早给予氯吡格雷能够达到最佳的效果。
4、降阶转换预测因素
在临床中倾向于降阶治疗的病人有以下特点：年龄大、女性、经济状况差、体重低；既往卒中/TIA、PAD、心衰、糖尿病、房颤病史；入院时心源性休克、ACTION 死亡评分高、出血评分高；出院时需要使用抗凝药。倾向于降阶治疗的疾病特点：未使用 GP IIb/IIIa 受体拮抗剂，出院需使用抗凝药。
小结
临床上 P2Y12 受体抑制剂相互转换非常常见。抗栓治疗应寻求缺血和出血的平衡，而不是一味追求强效。升阶治疗对于年轻、男性、STEMI、血栓负荷重，既往无 CABG、卒中/TIA、PAD、心衰、房颤等复杂疾病史病人可能更合适。降阶治疗对于年龄大、女性、体重低，既往有卒中/TIA、PAD、心衰、糖尿病、房颤病史、入院时心源性休克、出院需使用抗凝药的病人可能更适合。精确定位升阶、降阶治疗，个体化治疗是原则。
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