作者丨广东省人民医院 陈鲁原
来源丨鲁原心论坛
2018 年 7 月 5 日，欧洲药品管理局（EMA）发布公告，要求召回由中国浙江华海制药公司供应的缬沙坦原料药生产的在欧洲市场销售的缬沙坦制剂。随后，EMA 对华海药业生产的缬沙坦原料药展开评估调查，主要评估缬沙坦制剂中的 NDMA 对于患者的潜在影响。
在调查期间，作为预防性措施，EMA 发布了召回公告。在欧洲，Novartis 则召回了 23 个国家来自子公司 Sandoz（山德士）的缬沙坦及缬沙坦氢氯噻嗪药片、Teva、Stada、Dexcel Pharma 和 Accord Healthcare 也均在欧盟的召回名单中。日本、中国台湾和中国香港的药品机构也发出了召回令。
2018 年 7 月 13 日，美国 FDA 发布声明，因所含杂质有致癌风险而召回几种含缬沙坦的药物，并于 7 月 18 日就召回事件发布更新，列出了需召回的药物清单。
7 月 24 日美国 FDA 再次就缬沙坦召回发布更新，明确了无需召回的含缬沙坦药物清单。
点击阅读原文，可查看 FDA 提供的「不在召回范围内的药物清单」详情。
欧洲药品管理局、美国 FDA 相继发布的召回公告
美国药品食品管理局（FDA）则于当地时间 7 月 13 日要求召回 Teva、Major Pharmaceuticals 和 Solco Healthcare 等公司生产的含有华海药业缬沙坦原料药物，呼吁销售商主动采取行动将存在致癌风险的相关药物从货架上撤下。
「我们仔细检测了美国销售的含缬沙坦药物后，发现这些缬沙坦没有达到我们的安全标准，所以才要求上述公司采取紧急行动以保护患者。」
美国 FDA 的药物评估与研究中心的主任 Janet Woodcock 博士在声明中说道。
在此之前，缬沙坦的原研开发公司 Novartis （诺华）曾表示，其在美国市场销售的所有缬沙坦药物（包括带商标与无商标）均未受影响。
NDMA 被世界卫生组织国际癌症研究机构列为 2A 类致癌物，即「动物致癌证据明确，但人类致癌证据不充分」，是目前已知的 9 种亚硝胺类消毒副产物之一。
何谓原料药，何谓制剂？
「原料药」的说法是国人的发明。在欧盟、美国等发达国家，真正能称为「药品」的是我们国内的制剂产品，欧美称之为 drug product；而「原料药」则被称为 drug substance 或 API，即药物活性成分。
原料药只是一种药物活性成分，是制造成品药的初端产品，其成分、纯度等等指标与成品药完全不是一个量级的要求，不是直接给患者「吃」的。原料药的生产工艺往往包含复杂的化学变化和生物变化，都有精制或纯化这个过程，主要目的就是要除去在原料药中的杂质。
制剂系根据药典、药品标准、制剂规范等规定，将原料药加工或提取后制成具有一定规格、可以直接用于防病治病的一类药品。
制剂除了将原料药做成合适的剂型外，还会对它在体内的整个过程起到调控的作用，这样就能将药效最大化，毒副作用最小化。
风波是如何发生的？
近期华海制药公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为 NDMA。因此 NDMA 是在生产缬沙坦的工艺过程中所产生的一种杂质，可能与生产工艺参数改变有关。
本月早先时候，华海药业首先自愿通知欧洲药品管理局，其向欧洲市场提供的缬沙坦已确认含有致癌风险的杂质 NDMA。
可以这样理解，只要是使用华海制药公司提供的原料药生产出来的缬沙坦，不管是什么制药公司，其产品缬沙坦中是必定含有 NDMA 的。不过即使这样，NDMA 在其中的含量极微。
华海药业的缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场。作为缬沙坦原料的主要制造商，2017 年华海药业营收 50 亿元中，缬沙坦原料药销售贡献 3.28 亿元。
华海制药公司认为：就业内采用的缬沙坦原料药的相同生产工艺而言，具有共性。其隐蔽的意思是说生产的缬沙坦原料药中含有杂质的可不是只有我一家。
不过根据路透社的报道，EMA 在 17 日指出，调查发现华海药业在 2012 年就改变该原料药的生产程序，具致癌风险的副产物可能因此出现。
EMA 进而比对该药厂通过常规手段生产的缬沙坦，从中并未发现致癌物质，初步证实从华海 2012 年改变生产程序后，产品含有致癌杂质的可能性相当大。
考虑到该杂质的基因毒性风险，华海药业目前已停止了现有缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了单独保存，暂停所有供应，并向客户和相关监管机构进行了主动告知。
国内生产缬沙坦产品的企业，如鲁南贝特、华润赛科、辰欣药业等，均未声明其生产所用的缬沙坦原料是否出自浙江华海。这让众多长期服用其生产药物的百姓处于焦虑之中。
7 月 13 日午间，华海又发布公告称，「经检测，公司销售的国内缬沙坦原料药也存在 NDMA 杂质」，从防范风险的角度考虑，公司与国内相关客户共同决定主动召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的在国内上市的缬沙坦制剂产品。
缬沙坦是个什么药？
目前全球使用的一线降压药物主要有五大类，血管紧张素 II 受体拮抗剂（ARB）是其中使用最为广泛的一类药（销售在全球排第一、中国排第二）。
缬沙坦是血管紧张素 II 受体拮抗剂中的一款，是 Novartis 最先开发的一种治疗高血压和心力衰竭的药物，但现在已经失去专利保护。该药物的作用是使血管紧张素Ⅱ的 I 型 (AT1) 受体封闭，主要抗衡血管紧张素Ⅱ对 AT1 受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。
缬沙坦具有降血压效果持久稳定，毒副作用小的特点。除了有降压效果之外，缬沙坦还可以对心脏、脑血管、肾脏等重要器官起到长期的保护作用；因此不仅可以单独使用，而且还可以与不同作用机制的降压药联合应用，在许多降压药的成分中都可以看到缬沙坦的身影。
1989 年 11 月 8 日，柏林墙倒前夕，BUHLMAYER 博士在瑞士巴塞尔合成了缬沙坦。诺华公司的科学家们经过长期的摸索和试错，终于探索出了能够合成出纯净的缬沙坦的生产工艺和流程。
2000 年，代文研发小组荣获美国化学协会「化学界英雄」的殊荣。2010 年，发明了钯催化交叉偶联反应技术（合成缬沙坦的关键技术）的三位化学家被授予诺贝尔化学奖。
1996 年瑞士诺华制药公司的代文®（缬沙坦的商品名）分别在欧洲和美国上市，是在全球第二个上市的 ARB 类药物。
该药于 1999 年在中国批准进入中国市场，至今已有 20 年的历史。据国家药监局的数据库显示，目前国内生产缬沙坦产品（仿制代文®）的企业共有 48 家。
诺华制药：不受缬沙坦制剂召回事件影响
是否全世界生产缬沙坦的制药公司，都离不开华海制药公司生产的缬沙坦原料药呢，答案是否定的。
7 月 9 日，诺华制药在官网及微信公众号发布声明称，近日发生的欧盟药品管理局要求召回部分缬沙坦类制剂的事件，将不影响公司旗下缬沙坦类产品。
北京诺华制药发布关于「EMA 要求召回中国浙江华海制药供应的缬沙坦原料药生产的制剂」公告中特别申明：诺华制药公司目前在中国销售的代文抗高血压的原料药来自诺华在境外的工厂；而该原料药所采用的合成工艺与华海制药缬沙坦原料药的合成工艺不同，不含有 NDMA。
因此，诺华制药公司的缬沙坦相关产品不在欧洲药品管理局缬沙坦制剂召回范围。诺华制药在声明中指出，公司的缬沙坦类产品均为原研产品，缬沙坦产品包括代文 80 mg 和 160 mg 胶囊及片剂、复代文 80/12.5 mg 片剂和倍博特 80/5 mg 和 160/5 mg 片剂等产品。上述诺华制药缬沙坦产品中国地区均有销售
7 月 24 日美国 FDA 再次就缬沙坦召回发布更新，明确了无需召回的含缬沙坦药物清单。
FDA 仍在继续评估含缬沙坦的药物，并将依据获得的新信息持续更新「召回范围内的药物清单」和「不在召回范围内的药物清单」。
不在召回范围内的含缬沙坦药物清单（部分）
FDA 推荐卫生保健专业人员应仔细查看上述清单，关注更新，同时提醒消费者应遵医嘱调整用药。
智汇君也会一直跟进事件进展。
（本文大部分内容为转载基础上的编辑，不对文中所有观点负责）
参考资料：
1. 每日经济新闻
2. 百家号、DeepTech 深科技
3. 北京诺华制药：关于诺华制药产品不受缬沙坦制剂 S 回事件影响的声明
4. FDA 声明：
https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm
编辑丨刘敏、王帅
