慢性肾脏病患者不同降压药的应用综述

来自美国印第安纳波利斯劳德布什老兵事务医疗中心肾脏科的 Arjun D. Sinha 和 Rajiv Agarwal 医生在近期的 CJASN 杂志上发表了一篇综述，回顾了几类主要降压药物（包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、β肾上腺素能受体阻断剂、二氢吡啶类钙离子通道阻断剂、噻嗪类利尿剂、襻利尿剂、盐皮质激素受体阻断剂、直接血管扩张剂和中枢作用的α受体激动剂）的作用机制和适应症。我们一起来学习一下。

前言

无论是透析前的慢性肾脏病（CKD）患者还是已进入透析的终末期肾病（ESKD）患者，常常伴发高血压。作为该高危人群中心血管疾病一项主要可修正的危险因素，在 CKD 中治疗高血压极其重要，可以改善心血管结局。但是单独应用非药物治疗（饮食限盐，血透患者达到干体重）不足以控制高血压。在一项 CKD 患者的大型队列研究中，60% 的患者需要使用三种以上的降压药物治疗，提示抵抗性高血压在 CKD 人群中很常见。

由于高血压的药物治疗在 CKD 治疗中极其重要，因此本篇综述的目的是从以肾脏为中心的角度来探讨几种主要的降压药物的药理作用，为其在 CKD 和 ESKD 患者中的实际应用提供临床参考。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）

ACEI 和 ARB 是 CKD 中高血压治疗的支柱性药物，通过阻断肾素血管紧张素系统（RAS）减少醛固酮的分泌并降低外周血管的阻力，有效降低全身血压。阻断 AngⅡ 还导致出球小动脉的扩张，降低肾小球内压力，是这类药物发挥肾脏保护作用的机制。在蛋白尿性 CKD 的治疗中 ACEI 和 ARB 的应用已被很好地证实。在伴射血分数降低的心衰、急性心梗和其它一些重要的原因中也广泛应用 ACEI 或 ARB。

JNC8 推荐在所有 CKD 患者中使用 ACEI 或 ARB 作为初始用药或联合用药治疗高血压以改善 CKD 预后。最近美国心脏协会和美国心脏学院（AHA/ACC）发表的有关高血压的指南都相似地推荐了在 CKD3 期以下的患者中或在白蛋白尿至少 300 mg/d 或点尿 ACR 300 mg/g 的患者中应用 ACEI 或 ARB。

基于退伍军人糖尿病肾病伴或不伴高血压患者的临床试验结果，目前不推荐双倍剂量使用 ACEI 和 ARB 类药物（高钾血症和 AKI 不良事件增多）。但是柳叶刀杂志上一项荟萃分析指出双重 RAS 阻断可能有些获益，但是这还需要更多的研究。

直接肾素抑制剂阿利吉仑也有降压效果，但是其作用还不确定。大型 RCT 研究发现在糖尿病或伴心衰的患者中，联用阿利吉仑和 ACEI 或 ARB 并没有心血管或肾脏获益，但是高钾血症的不良事件更多。因此，目前禁止直接肾素抑制剂联合使用 ACEI 或 ARB。在改善临床终点事件方面，目前并没有阿利吉仑优于 ACEI 或 ARB 的证据。在经过挑选的不能耐受 ACEI 或 ARB（除外高钾血症的原因）的患者中，直接肾素抑制剂可以作为 RAS 阻断剂的替代品。

纳入了 3 项在 HD 患者中使用 ACEI 或 ARB 的 RCT 研究的一项荟萃分析显示，左心室肥厚（LVH）显著减轻，但是仅仅只有减少心血管事件的趋势。

β受体阻断剂（BABAs）

β肾上腺素能受体阻断剂（BABAs）阻断主要表达在心脏上的β1 肾上腺素能受体，引起心率减慢和心肌收缩力降低。虽然长期降低全身血压的精确机制还不清楚，减轻全身血管抵抗被认为是介导了降压效应。

有大量的证据支持在心衰伴射血分数降低的患者和急性心梗后的患者中使用 BABAs 有获益。虽然有这些获益，但是在普通人群中并不推荐使用 BABAs 作为起始的单药治疗方案。但是普通人群中的推荐意见并不适用于 CKD 患者，因为交感神经兴奋性增强是已知的导致 CKD 高血压的因素。

HDPAL 试验将 200 名维持性血透伴高血压和 LVH 的患者随机分至阿替洛尔组和赖诺普利组，治疗 1 年观察 LVH 改善的情况。由于赖诺普利组更多的心衰住院事件，该试验被提前中止。两组药物对 LVH 的改善程度相似，每月家庭自测血压水平在阿替洛尔组更低。因此在降低 HD 患者血压水平和心血管事件方面，阿替洛尔似乎优于赖诺普利。在制定成指南广泛推荐前，还需要更多的试验来证实 BABAs 降低心血管事件潜在的优越性。

在我们血透中心，常规将 BABAs 作为一线治疗高血压的药物。尤其是阿替洛尔很有用，因为它可以在每周三次的 HD 之后给药（因为阿替洛尔会被 HD 清除，因此 HD 后给药），然后降低 44 h 的透析期间的动态血压。但由于在 CKD 中缺乏确定性研究指导 BABA 的应用，我们不将 BABA 作为 CKD 人群的一线用药。

BABAs 有很多不良反应，但是心动过缓是 CKD 和 ESKD 患者中最常见的。大部分 BABAs 是由肝脏代谢清除的，但是阿替洛尔主要是由肾脏清除的，因此肾功能恶化是心动过缓一项显著的危险因素。然而令人惊讶的是，一项回顾性队列研究发现，与使用美托洛尔的患者相比，使用阿替洛尔降低了死亡率，并没有增加影心动过缓或低血压住院的风险。

在我们的临床实践中，避免在 HD 患者中处方选择性α肾上腺素能受体阻断剂（如多沙唑嗪）治疗高血压，因为发现透析后体位性低血压的发生率较高，尤其是那些已经快接近干体重的患者，这会导致跌倒和骨折。

二氢吡啶类钙离子通道阻断剂（DHP-CCBs）

钙离子通道阻断剂（CCB）与肌细胞膜上的 L 型钙离子的α1 亚单位结合，减少钙离子的内流降低胞浆内钙离子浓度，最终降低肌肉收缩力。相比较于 non-DHP-CCBs（如维拉帕米和地尔硫卓），DHP-CCBs 对血管平滑肌细胞具有特异性，导致动脉舒张而对心肌影响较小。由于 non-DHP-CCBs 有许多药物相互作用，尤其是与他汀类药物和钙调磷酸酶抑制剂，所以尽管它们也能降低血压，但是在临床实践中并不经常处方。而且，当 non-DHP-CCBs 与 BABAs 联用时，诱发房室传导阻滞和完全性心脏传导阻滞。

DHP-CCBs 降压效果确切而且耐受性良好，在许多指南中被推荐为没有并发症的原发性高血压的一线治疗药物。关于 DHP-CCBs 在 CKD 高血压人群中应用的大型试验数据还很缺乏，但是其在 CKD 中是 ACEI 和 ARB 很好的联用药物，在 CKD 和 ESKD 患者中都是很有效的降压药物。

DHP-CCBs 是与蛋白高度结合的，主要经过肝脏代谢，因此剂量不受肾功能影响。这类药物主要的副作用是外周水肿，停药后即好转或者需要合用利尿治疗。

我们的经验是在透析前的 CKD 患者和 HD 患者中处方长效的 DHP-CCBs（如氨氯地平或非洛地平）作为二线治疗。在有 ACEI 或 ARB 使用禁忌症或心脏传导缺陷的患者中，我们有时候也使用这类药物作为一线治疗。

噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂是目前在临床使用的降压药物中最古老的一种，能改善心血管结局（包括卒中、心衰、冠状动脉事件和死亡）。在诸如 ESKD 等慢性容量扩张的情况下，心输出量的增加最终导致外周阻力的增加和高血压。噻嗪类药物作用的位点是肾单位的远曲小管上的 Na-Cl 协同转运子，通过尿钠排泄降低血压，因此会减少细胞外液容量、静脉回流和心输出量。

之前的理论认为在 GFR 较低水平时使用噻嗪类利尿剂效果不佳。指南推荐，当 GFR<30 ml/min/1.73m2时，将噻嗪类利尿剂换为襻利尿剂。但是反对在晚期 CKD 中使用噻嗪类利尿剂的证据强度很弱。JNC8 和 AHA/ACC 对于噻嗪类利尿剂 vs 襻利尿剂在 CKD 中的应用不采取任何立场。KDIGO 指南认为，虽然许多临床医生会将噻嗪类利尿剂改为襻利尿剂，但是噻嗪类药物在 GFR 较低水平时仍可有降压益处。

糖耐量异常和电解质紊乱（包括低钾血症、低钠血症和高尿酸血症）是噻嗪类利尿剂治疗已知的并发症，使用时需要经常进行实验室监测。在 ESKD 患者中噻嗪类利尿剂没用，因为它们是无效的，而液体清除可以通过超滤和透析达到。

襻利尿剂

襻利尿剂主要抑制位于髓襻升支粗段处的肾小管上皮细胞膜上的 Na-K-2Cl 协同转运子。襻利尿剂相对短效，限制了其在慢性高血压中的广泛应用。如上文所提到的，当 GFR<30 ml/min/1.73m2时，建议将噻嗪类利尿剂换为襻利尿剂。

和噻嗪类利尿剂一样，在 CKD 中需要大剂量的襻利尿剂以达到治疗效果。襻利尿剂和噻嗪类利尿剂的降压作用和利尿作用是叠加的，这在晚期 CKD 难治性容量超负荷、充血性心衰或终末期肝病中很重要。与噻嗪类利尿剂相似，容量不足和电解质紊乱是襻利尿剂的常见并发症，因此需要常规进行监测。

在 ESKD 的病例中应用襻利尿剂缺乏系统性的证据，但是在临床实践中，当患者刚开始透析时并不停用襻利尿剂，以助于治疗容量超负荷。但是襻利尿剂在 ESKD 患者中仅用于那些有显著残肾功能的患者。为了尽可能减少透析患者的过多用药，我们的做法是当患者开始肾脏替代治疗时停止使用利尿剂。

盐皮质激素受体阻断剂（MRBs）

MRBs 完全抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合，最终增加上皮的钠通道降解，结果以钾的排泄减少为代价导致钠的重吸收减少。目前可用的盐皮质激素受体拮抗剂安体舒通和依普利酮在普通的心衰人群中都被证实作用良好，对难治性高血压的治疗也有效。

在 CKD 背景下，在 ACEI 或 ARB 的基础上联合使用安体舒通降低蛋白尿的研究兴趣也在不断增加，荟萃分析发现联合应用 MRBs 使血压降低 6 mmHg，蛋白尿降低 40%。硬的心脏或肾脏终点事件不能通过荟萃分析评估，但是一些临床试验研究结果令人鼓舞，我们期待设计合理的 RCT 研究来进一步探讨 MRBs 在 CKD 患者中的应用。

安体舒通和依普利酮都是经肝脏代谢的。依普利酮的代谢产物无活性，但是安体舒通的许多代谢产物都有活性，并经肾脏排泄。在 CKD 背景下，与 ACEI 和 ARB 联用时尤其需要当心高钾血症。在临床实践中，我们通常给长期使用噻嗪类利尿剂或襻利尿剂引起低钾血症的患者处方 MRBs。

在 ESKD 患者中，安体舒通可以显著改善 24 h 动态血压，但是有两项 RCT 研究发现在透析患者中使用安体舒通可以降低心血管死亡率，而高钾血症仅仅只是一个少见的并发症。安体舒通的有益作用可能是直接的心脏或血管机制。目前还有几项随访研究正在进行之中，在其结果尚未公布之前在透析患者中推荐应用 MRBs 还为时尚早。我们通常给很少错过 HD 的高血压合并 ESKD 的患者处方安体舒通。

直接血管扩张剂

口服的直接血管扩张剂是肼苯哒嗪和米诺地尔。肼苯哒嗪确切的降压机制不清楚，但是其可以减少血管平滑肌细胞的钙离子内流。米诺地尔经肝脏代谢为活性代谢产物，可以抑制 ATP 调节的钾离子流出，导致平滑肌松弛。肼苯哒嗪和米诺地尔具有很多相似性，都仅引起动脉扩张而不影响静脉扩张，都会引起反射性心动过速和体液潴留伴水肿，在极端病例中可表现为心包积液。

这两种直接血管扩张剂都可以在 CKD 或 ESKD 中降低血压，但是由于缺乏降低临床相关结局有效性的临床试验证据，它们通常保留为最后一线治疗。此外，每日需要服药 3 ～ 4 次所产生的药片负担使得患者对其的依从性较差。基于此，我们推荐米诺地尔优于肼苯哒嗪，因其作用长效，在 CKD 背景下每日只需要服药一次就可提供降压效应。

中枢激动剂

中枢激动剂可乐定和胍法辛是通过刺激脑干部位的α2 受体，减少交感流出。两种药物都会经常导致口干，镇静和心动过缓，突然停药时都会引起高血压反跳。两种药物都是以 50% 原型的形式从尿液中排出，因此当用于 CKD 患者时需要对副作用保持更高的警惕性。

虽然这类药物在 CKD 和 ESKD 患者中都可以治疗高血压，但是由于其副作用较多，通常作为其它多种药物联用仍难以控制的高血压的联合治疗。为了减少药物负担，我们宁愿避免口服可乐定，而是使用长效可乐定贴剂，后者可以在透析单元一周给药一次。由于可乐定贴片价格较贵，较为便宜的替代方法是口服长效的胍法辛，晚上睡前给药一次以最小化剂量相关的嗜睡不良反应。

图 1  降压药的种类及作用机制

表 1  降压药物的种类和不良反应

表 2  降压药物在 CKD 和 ESKD 中的应用推荐