前言:趋化因子是一族小分子物质,类似于细胞因子,调节体内白细胞的运送。近年来,我们目睹了免疫疗法策略的变化,从实验室到临床应用。这里,我们回顾了趋化因子在肿瘤生物学中的作用以及人体抗肿瘤防卫机制的发展。通过描述免疫系统相关细胞成分及其配体如何组织在抗肿瘤免疫应答,我们总结了目前对于趋化因子受体表达的认识。最后,我们讨论了目前的发现,暗示趋化因子有临床应用前景,可以用作抗肿瘤免疫疗法的辅助治疗剂或主要疗法,及其目前所存在的问题,对把实验室结果转化为临床实践做了预测。
摘要:
● 趋化因子是一类小型的,细胞因子类的分泌蛋白质(8-11kDA),通过介导白细胞与上皮细胞的黏附过程及启动穿越上皮的移植和组织入侵,调节白细胞的运输过程。目前,我们已经知道了24种人类CC趋化因子(CCL1-CCL28),15种人类CXC趋化因子(CXC1-16)及以fractalkine(CX3CL1)和lymphotactin(XCL1)为代表的CX3C和C族趋化因子的亚族中的每一个成员。
● 趋化因子在肿瘤生物学中的作用是复杂的。它们不仅对造血细胞有影响,近来研究还发现趋化因子还会诱导非造血细胞如子宫内膜基质细胞和实体肿瘤细胞发生明显的变化。趋化因子的作用类似于自分泌或旁分泌生长因子,诱导血管发生或血管紧张,调节转移;在人体对肿瘤细胞发生免疫反应时发挥一定作用。
● 对肿瘤模型作实验,分别发现加入趋化因子如CCL1 (I-309), CCL2 (单核细胞化学诱引蛋白质-1; MCP-1), CCL3 (巨嗜细胞炎症蛋白质-1a; MIP-1a), CCL5 (regulated upon activation normal T cell expressed and secreted, RANTES), CCL16 (人类 CC 趋化因子 4; HCC-4), CCL19 (MIP-3b), CCL20 (MIP-3a), CCL21 (6Ckine), CXCL10 (干扰素- 可诱导蛋白-10, IP-10) and XCL1 (lymphotactin) 可促使肿瘤衰退及对并发的肿瘤产生免疫性。
● 单一趋化因子看来抗肿瘤效果不佳。然而,采用新方法,将化学诱导剂(如 CCL19, CCL21, CXCL9, CXCL10, CXCL12 和 XCL1) 与细胞因子(白介素-2 (IL-2), IL-12, 粒细胞–巨嗜细胞群-刺激因子 (GM-CSF)),同时使用,已知能激发T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、或肿瘤抗原枝状细胞(DCs)产生功能。
● 趋化因子有希望用作实验性抗肿瘤免疫疗法的自然佐剂。将趋化因子与肿瘤peptide-pulsed DCs一起使用,直接与肿瘤抗原和免疫激发性细胞因子连接,增加了抗肿瘤活性。这是抑制毒性副作用的方法之一。
● 将趋化因子送到肿瘤抗原治疗点,体内控制DC-蛋白质族,如FTL3 配体或GM-CSF及其他活性分子 (IL-2, IL-12, CD40L和CpG), 配合肿瘤抗原释放疗法(化疗与放疗)同时使用,这一方案有望使人体获得强力的,长期的抗肿瘤免疫性。然而,该疗法的副作用如自免疫性和白细胞介导的肿瘤细胞增殖(或存活)及入侵作用同样不可忽视。