癌症的化学治疗过程中,一些可以更新的组织像毛发、粘膜内皮和血细胞,会先死亡然后又随着治疗的停止而重生;不幸的是,癌组织也会如此。这就是为什么化疗虽然能够有效杀灭癌组织,但是几乎很难根治癌症。组织能够再生是因为存在一些细胞,它们具备干细胞的特性――能够自我更新和分化。那我们能够称癌组织中的这些细胞为癌干细胞吗?
最新的一期《Nature Immunology》上,发表了University of Toronto的科学家的研究成果:他们在白血病中发现一系列不同等级的白血病干细胞,因为正常的造血干细胞也存在类似的不同亚型,从而进一步证实了恶性干细胞和正常干细胞的平行对应关系。
之前的研究已经知道,在急性骨髓白血病(acute myeloid leukemia,AML)中存在白血病干细胞(leukemic stem cells,LSCs)。研究者就设想通过利用连续移植的方法,确定LSCs中是否存在不同再生能力的亚型。实验中,科学家首先用EGFP标记的慢病毒(Lentivirus)感染AML细胞,从而可以追踪移植的AML细胞的再生状况。然后,将转染的AML细胞移植到非肥胖性糖尿病-严重复合型免疫缺陷(nonobese diabetic–severe combined immunodeficient,NOD-SCID)小鼠体内。第一代的移植受体的小鼠的骨髓,再用来移植到第二代小鼠,如此建立连续移植的各代小鼠。
观察发现,一些白血病细胞只能提供短期再生能力,在第二代小鼠体内就踪迹全无。其他的细胞则能长期自我更新,在第二、第三代中都持续存在。有趣的是,有一类的细胞的长期再生能力缓慢出现,所以从第二、第三代才能被检测到,而在最初移植的第一代小鼠中却检测不出。研究这据此推论,在白血病干细胞和正常的干细胞一样,也能够分为短期再生细胞(short-term repopulating cells)、长期再生细胞(long-term repopulating cells)和静止的长期再生细胞(quiescent long-term repopulating cells)。
如果癌干细胞类似于正常干细胞,新的问题就出现了:癌症是否起源于干细胞?癌变的干细胞(the cancerous stem cell)就是癌组织的干细胞(the stem cell of cancer)吗?现在,我们不能因此就断言癌症是有癌干细胞发展而来。因为,已经有研究证明,不管是长期再生细胞还是短期再生细胞,甚至是已经开始分化的细胞,如果改造加入癌基因,都会发生癌变。所以,癌症的发生也许是有两种方式(如图)。
The stem cell paradigm for cancer adds a level of order to an anarchic process.
(a,b) Two routes from a transformed cell to a heterogeneous tumor. (a) Cells generate daughter cells with frequently mutated genotypes unrelated to each other and capable of generating multiple offspring, some with further mutations. The ultimate result is a 'swarm' of cells with varying phenotypes. (b) Cancer stem cells generate one daughter cell identical to the parent (cancer stem cells colored red) and another cell that is more differentiated, ultimately resulting in a hierarchically organized collection of cells of varying phenotypes. (c) The state of cells changes in an orderly way as cells transit from a stem cell–like phenotype. Disordering this process by imposing or enabling stem cell–like features in more mature cells may permit a cancer stem cell to emerge from a cell not originally a tissue stem cell.