现代肿瘤内科学作为一门崭新的临床学科,其发展历程一直与抗肿瘤新药的研发休戚相关,因此,在临床上如何确定某个新药的疗效和价值多年来一直是业界广受重视的课题。以下我根据国内外资料并结合自己的经验,介绍抗肿瘤新药临床试验所涉及的各方面问题,并提出一些可供参考的观点。
抗肿瘤新药临床试验的发展
抗肿瘤药物的研发最早来源于人类寻找抗生素的启示,特别是上世纪40年代青霉素的研制成功给了人类很大的启发,人类开始踏上寻求抗肿瘤药物的征程。虽然我国从上世纪50年代后期开始抗肿瘤新药的研制, 由于历史的原因 ,临床试验方法不规范,严重影响结果的科学性。十一届三中全会以后,邓小平同志明确提出“科学技术是第一生产力”, 从而为正确对待临床研究提供了正确的指导思想,消除了多年以来的临床试验是否符合医德的疑虑。但随着市场经济的发展,有些人趁机制造出很多 “仙药”,其疗效远超过国际水平,但临床上不能重复,实际上延误患者的合理治疗。
即便在发达国家,抗肿瘤新药研究也存在很多问题,由于方法学不正确,各国假药、疗效和质量低下的劣药仍很多。纵观国内外抗肿瘤药物临床试验的发展史,几乎均经历了从方法学不科学、错误评估,过渡到以客观改变为依据的科学临床试验阶段,再到试验方法逐渐统一,在GCP指导下的临床试验阶段。在严格法规监督下的大规模多中心临床试验 ,对抗肿瘤新药可给出更科学、更准确的评价。
值得注意的历史教训
不正确的试验方法和不科学的指标必然导致错误的结论,抗肿瘤新药临床研究曾留下许多值得反思的教训,具体表现在以下方面:
疗效评价标准选择不科学我国上世纪50年代后期的“神农丸治疗食管癌事件”、国外上世纪70年代末“苦杏仁苷治疗晚期肿瘤事件”,都是疗效评价标准选择不科学而归于失败的可笑例子。
不注意排除既往治疗的影响这方面最突出的例子也发生在我国,就是把放疗的疗效归于神农丸的作用,结果当然不真实。
一开始即与其他治疗并用上世纪50年代，日本学者在试用抗生素类药物溶肉瘤素时,一开始就与放疗并用, 并主要以患者的主观症状作为判定指标,因此认为其相当有效,但很快被证明此药只有对症作用,并无客观疗效。
不进行一期临床试验即进行二期试验这是临床试验不规范时常见的错误,在科学实验中急于求成往往得到相反的结果。我国在“史无前例” 的年代里曾推出8种抗肿瘤药物,全是无肯定疗效违背科学的反面例子。
因未试用于有效瘤谱轻易放弃未按科学试验方法筛选抗瘤谱,过早地对有些药物加以否定,例如溶肉瘤素早期试验几近宣布无效,后却发现对睾丸精原细胞瘤等有突出疗效。甲氨蝶呤治疗绒毛膜上皮癌是这方面突出的例子。
因不能克服毒性反应过早放弃顺铂、异环磷酰胺、阿霉素都曾因未找到预防不良反应的方法而几近放弃。但最终克服了药物的毒性,均成为目前抗肿瘤治疗的重要药物。可见,化学治疗的进一步发展,很大程度上取决于新药临床试用方法的正确性。在抗肿瘤临床试验过程中,汲取上述经验教训,就可以避免不必要的错误,事半功倍。
观察的项目和意义
目前对于抗肿瘤药物的疗效评价,大多已经有了国际公认的标准:
不良反应主要评价药物对各个脏器的影响。目前常用的为美国国立肿瘤研究所和欧洲癌症研究组织制定的标准。
肿瘤体积的改变分为可测量的病变和可估计的病变,按国际抗癌联盟和世界卫生组织的规定分为完全缓解、部分缓解、无效、进展4级。 1999年James等提出的以肿瘤最长径代表肿瘤大小的一维测量方法(RECIST 标准),目前正在全球各地试行。
缓解期和生存时间药物控制肿瘤的时限和患者生存时间的计算,目前常采用总生存期、无病生存期、缓解期、肿瘤进展时间等指标评价。
生活质量(QOL)近年来人们注意到治疗后患者QOL的重要性,我国已经开始这方面的研究。虽然各国已有了不少的试点和正在试行的指标, 但尚无国际统一指标。
生物统计学家的参与十分重要目前药物的临床研究从开始设计就应有统计学专业人员参加,大规模多中心试验更为重要。
拓宽思路提高研发水平
不久前，有关人士曾提出一个具体问题:为什么我国临床报告比国际多数报告偏高?我们的回答是可能源于两条理由：第一，我国新患者较多,因此首次治疗的患者多,疗效也就相应较高,所以在报告结果时分析影响疗效的各种因素就很重要;第二，过去我们不注意确认客观疗效, 有的患者疗效不能维持4周也包括在内,人为提高有效率。如果严格执行 GCP原则,每一数据有监察员核实,不但以上问题可获解决,还可少出错。我们参加的国际间协作研究中,我国肿瘤患者的疗效与其他国家基本相同。与实验研究和药品生产严格执行GLP和GMP一样,严格实行GCP原则对提高我国临床试验水平十分必要。
过去的抗肿瘤药物大部分着眼于增殖,将增殖过程中必要的物质特别是DNA作为靶点。当前,除了新抗癌药物增多,疗效也有明显提高外,对于肿瘤发展过程中机体免疫特别是细胞免疫的功能缺损已有比较明确的认识,各类基因的调控正在被认识,并已开展相应的基础和临床研究。此外,对新作用机制如抗转移、抗新生血管、诱导凋亡等也作为研究的热点。毋庸置疑,由于肿瘤病因、发生发展以及生物学行为的复杂和不均一性,临床试验存在一定困难,必须发展新的临床试验方法和靶点才能对这些不同作用机制新药的临床应用价值得出正确结论。
必须做好和完善临床前研究。临床前研究与临床结果相关是研究的核心。迄今为止,动物实验资料基本可以预报人的不良反应。动物的急性和长期毒性资料是进入临床试验的必要条件,完善一般毒性研究是临床研究安全性的重要保障。此外,尽管现有临床前系统和方法预报临床效果尚不十分满意,但对药物作用机制和抗癌谱的研究应越多越好,因为 这可以指导临床试用。科学研究的目的是寻找规律,变偶然为必然,因此拥有的资料越多越好,观察越仔细越好。有些药物就是从观察毒性中找到疗效的。
