范可尼贫血综合症-BRCA1-The Fanconi anaemia (FANC)-BRCA1信号途径被认为是DNA交联试剂如顺铂造成的DNA损伤修复所必需的。患有卵巢癌的病人的标准治疗方法之一就是顺铂给药，但病人常常会对这种药物产生抗药性。与顺铂药物敏感性和抗药性有关的分子机制还非常不清楚。Taniguchi et al.对FANC-BRCA1在此过程中的作用进行了分析，他们在Nature Medicine上报道卵巢肿瘤细胞对顺铂的抗药性依赖于关键的FANC基因之一FANCF的甲基化状态。
FANC家族蛋白的五个成员A，C，E，F，G是FANCD2蛋白的单泛肽化所需要的核蛋白复合物的亚基，FANCD2蛋白与BRCA1蛋白作用启动DNA修复。有两个对顺铂表现超敏感的卵巢肿瘤细胞系不表达FANCD2的单泛肽化形式，而研究者将FANCF，而不是其它FANC蛋白过表达后则能够恢复FANCD2的泛肽化。而且这个经过恢复作用的细胞表现出比原始细胞更强的对顺铂的敏感度。
FANCF在对顺铂敏感的细胞系中并不被突变，但这个基因包含一个CpG岛，因此它可以被甲基化激活。研究者用去甲基化试剂5-aza-2'-deoxycytidine处理这些对顺铂敏感的细胞系后发现可以升高FANCF的mRNA和蛋白质水平，并且可以部分恢复FANCD2的单泛肽化。甲基化特异性PCR实验也表明FANCF在对顺铂敏感的肿瘤细胞系中被甲基化，而在正常的卵巢肿瘤细胞系中并不被甲基化。
那么既然FANCF的甲基化调控细胞对顺铂的敏感性，FANCF的去甲基化是否与细胞对顺铂的抗性有关呢。研究者在对顺铂有抗性的细胞系中发现FANCF的去甲基化程度确实很高。
研究者的这个基因甲基化与细胞对顺铂的敏感性相关的现象非常有趣，而且对相关肿瘤的治疗问题提出了有希望的可能解决方法。
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ORIGINAL RESEARCH PAPER
Taniguchi, T. et al. Disruption of the Fanconi anemia-BRCA pathway in cisplatin-sensitive ovarian tumors. Nature Med. 7 Apr 2003 (doi:10.1038/nm852) | PubMed |
