肿瘤细胞可通过新生血管将铜输送到瘤块边缘以促进肿瘤生长与扩散。该消息来自美国Argonne国家实验室和芝加哥大学的研究人员的一项最新研究。研究人员利用先进光子源（Advanced Photon Source，简称APS）的一个光束，在这方面有了新的发现。
从已有血管生长出的新血管被称为血管发生，对生长、发育和创伤愈合都很重要。但是，这同时也使得肿瘤可以扩散到全身，因此，研究人员已经在努力寻找停止血管发生的方法。血管生长的一个关键成分是铜，它在许多生命过程中是一个起重要作用的重要营养成分。减少体内铜而不破坏人体正常功能的化合物可以抑制血管生长，这些化合物中的一些甚至已经在治疗肿瘤的临床试验中使用。但是，血管发生对铜敏感的生物学基础仍然是一个谜。
为了找出答案，Argonne的生物科学、放射科学和芝加哥大学医学系血液与肿瘤部的研究人员利用了Argonne的APS（西半球研究X线最为权威的部门）的X线荧光显微成像。X线可以让研究人员在血管生发细胞模型和有丰富血管的乳腺癌组织中看到铜的分布。“我们发现进行血管生发的细胞内铜的分布明显不同于其它细胞，”Argonne的生物学家和负责人Lydia Finney说。他的发现可能有助于解释铜减少癌症疗法的作用机理。这个发现发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）的最近一期。
Finney解释说：“我们开始时通过检测一种血管生发模型进行研究，这个模型使用人类毛细血管内皮细胞，通过特殊的生长因子刺激，在大约八小时内可以形成毛细血管样的结构。然后，我们利用成像技术检测这些结构的组成成分。”APS在该研究中起了关键作用。Finney和同事使用的特殊光子的APS光束，把固定的X线聚集成亚微米大小的点，从而可以对标本进行光栅扫描。通过利用一种能量分散检测器在每点收集发射的荧光光谱，研究人员获得图像，显示出许多成分的浓度和空间分布，包括磷、硫、铁、铜和锌。Finney和同事把这些成分地图放到细胞光学图像上，将这些基本内容与细胞结构可以联系在一起。Finney说，“我们观察到80%到90%细胞内的铜进行了不可思议的重新分布，生成血管的细胞彼此之间长出卷须状突出物的末端，并在最初两个小时内越过细胞膜。”至少在此研究基础上看来，铜确实在血管发生中扮演了一个特殊的角色。
把这些研究扩展至活体，Finney和同事又检测了有丰富新生血管的乳腺癌组织。Finney说，“我们发现与没有血管生长的区域和有成熟血管的区域都不同的是，在血管新近侵入周围组织的区域内，铜集中在细胞周围并很快到达任何类似细胞结构之外的区域。”
根据Finney的观点，这些发现改变了人们对体内排铜为什么有助于停止血管发生的理解。如果能够使用一种药物在血管生发期间阻断关键铜易位至细胞外，这个过程就会停止，从而阻止肿瘤生长。这项研究的意义不会以影响血管生发为终点。该研究所揭示的细胞内铜动力学在金属结合蛋白的金属离子调节上具有更为广泛的意义。
部分英文原文：
X-ray fluorescence microscopy reveals large-scale relocalization and extracellular translocation of cellular copper during angiogenesis
Lydia Finney*, Suneeta Mandava*, Lyann Ursos*, Wen Zhang*, Diane Rodi*, Stefan Vogt
, Daniel Legnini, Jorg Maser, Francis Ikpatt
, Olufunmilayo I. Olopade, and David Glesne*,
*Biosciences Division and Experimental Facilities Division, Argonne National Laboratory, 9700 South Cass Avenue, Argonne, IL 60439; and Department of Medicine, Section of Hematology/Oncology, University of Chicago, 5841 South Maryland Avenue, MC 2115, Chicago, IL 60615
Edited by Judah Folkman, Harvard Medical School, Boston, MA, and approved December 13, 2006 (received for review August 21, 2006)
Although copper has been reported to influence numerous proteins known to be important for angiogenesis, the enhanced sensitivity of this developmental process to copper bioavailability has remained an enigma, because copper metalloproteins are prevalent and essential throughout all cells. Recent developments in x-ray optics at third-generation synchrotron sources have provided a resource for highly sensitive visualization and quantitation of metalloproteins in biological samples. Here, we report the application of x-ray fluorescence microscopy (XFM) toin vitro models of angiogenesis and neurogenesis, revealing a surprisingly dramatic spatial relocalization specific to capillary formation of 80–90% of endogenous cellular copper stores from intracellular compartments to the tips of nascent endothelial cell filopodia and across the cell membrane. Although copper chelation had no effect on process formation, an almost complete ablation of network formation was observed. XFM of highly vascularized ductal carcinomas showed copper clustering in putative neoangiogenic areas. This use of XFM for the study of a dynamic developmental process not only sheds light on the copper requirement for endothelial tube formation but highlights the value of synchrotron-based facilities in biological research.
copper chelation | human microvascular endothelial cells | infiltrating ductal breast carcinoma
全文链接：
http://www.pnas.org/cgi/content/full/104/7/2247?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=1&author1=Lydia++Finney&andorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&andorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=relevance&resourcetype=HWCIT
