生物谷报道：据发表在自然杂志3月7日网络版中的一篇文章报道：St. Jude儿童科研医院的研究人员对242名患者基因组的350,000个位点进行了扫描，确定了一个与急性淋巴性白血病相关的新突变，为改善治疗提供了一个新的可能靶点。
急性淋巴性白血病(ALL)是在儿童中最为常见的一种恶性肿瘤，在正常情况下应分化为免疫系统细胞（B细胞和T淋巴细胞）的未成熟白细胞停止分化，并快速异常增值，使得血液中机体赖以生存的正常血细胞的数目急剧减少。研究人员意外发现了一个与ALL形成有关的突变位点，。这项发现不仅为治疗儿童ALL提供了新方法，也为证实是否成年患者中也存在这个意外突变指明了方向。
The St. Jude 研究组采用的是邮票大小的微点阵芯片，上面布满了DNA片段，能够对350,000多个SNP（单核苷酸多态性）标记进行研究。单核苷酸多态性是指人类基因组范围内DNA的个体差异。对研究人员来说，SNP起一种标志作用，可以利用它们确定之前未知的DNA信息，如筛选一个基因中的特定缺失，确定一个基因数目的增加详情等。The St. Jude 研究组就是采用这种方法对242名ALL患儿进行了分析。他们确定了一个基因的意外高频突变，此基因是正常B细胞发生和分化的主要调节基因。
研究发现ALL患者中有40％至少有一个“主基因”发生了缺失或突变（这三个“主基因”控制未成熟的祖细胞正常分化为成熟的B淋巴细胞）。"PAX5"基因的突变频率最高，出现在30％的患者中。这些突变降低了白血病细胞中的PAX5蛋白水平，或者表达结构异常的PAX5蛋白，其正常功能丧失。在B细胞的分化中同样起到重要作用的其他基因，如"EBF1"和"Ikaros"基因上也发现了突变。
Downing认为"PAX5"，EBF1"和"Ikaros"基因上发现的突变非常重要，它们在正常淋巴细胞分化中起直接作用。这些基因编码的蛋白被称作为转化因子，能够调节与B细胞发生相关的其它大量基因的表达。它们相互协调，共同完成诱导祖细胞向B淋巴细胞分化的复杂变化。在ALL中，白血病细胞不能正常分化，停留在发生过程中的不成熟阶段。虽然分化停止，但它们却可以持续扩增。白血病细胞的这种持续扩增最终能致患儿死亡。
B细胞分化途径中的突变能够阻断B祖细胞分化成为功能性的淋巴细胞。这一发现为清除白血病细胞提供了可行的方略。通常情况下，分化成熟的B细胞遇到可攻击的特异性目标，会进行基因重组，产生特异性抗体，发挥作用。如果其基因重组失败，就会被机体清除。然而，如果这些缺陷的B细胞由于突变的原因没能分化成熟，机体不能将其识别，也不能把它们作为缺陷的免疫细胞清除掉。相反，这些未分化的细胞持续增殖，导致ALL。如果我们能够设计一种药物，为细胞分化障碍找到一条旁路，将这些异常细胞变成完全成熟的B淋巴细胞，机体免疫系统就会把它们当作缺陷B淋巴细胞清除掉。
FIGURE 1. EBF1 deletions in B-progenitor ALL.
a, EBF1 exons are indicated by vertical lines. The extent of EBF1 deletion in each case is shown by a horizontal line, with large deletions denoted by arrowed lines. Asterisk indicates case BCR–ABL-SNP#5 examined by FISH as shown in c. b, Copy number 'heat map' showing EBF1 deletion in eight B-progenitor ALL cases. H, hypodiploid; O, other; Ph, BCR–ABL1 positive. c, EBF1 FISH analysis of case BCR–ABL-SNP#5 identifies two distinct blast populations, with either mono-allelic or bi-allelic EBF1 deletion; the EBF1 probe is red and the control probe is green. d, Two distinct blast populations differ in surface expression of CD22 and CD10. e, Correlation of blast CD79A and CD10 expression. f, FISH analysis of cells sorted by CD10 expression.
原文出处：
Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia
Charles G. Mullighan, Salil Goorha, Ina Radtke, Christopher B. Miller, Elaine Coustan-Smith, James D. Dalton, Kevin Girtman, Susan Mathew, Jing Ma, Stanley B. Pounds, Xiaoping Su, Ching-Hon Pui, Mary V. Relling, William E. Evans, Sheila A. Shurtleff and James R. Downing
doi:10.1038/nature05690
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