据《癌症细胞》（Cancer Cell）杂志2007年3月13日报道，Dana-Farber癌症研究所最新的研究对“肿瘤干细胞”假说提出了质疑。该假说认为，肿瘤组织内有少量可以自我复制的肿瘤干细胞，肿瘤干细胞在乳腺癌变过程中和癌症复发中起主导作用，清除肿瘤干细胞就可治愈癌症。
文章报道，科学家已经从一个乳腺癌组织标本中分离出两个遗传背景不同的细胞群，其中之一就是其他科学家坚信存在的乳腺癌肿瘤干细胞。文章资深作者Kornelia Polyak 指出，“如果全部的乳腺癌细胞源自同一个癌干细胞，那么仅需用一种药就可以治愈该病。但是根据实验结果，我们推测，乳腺癌细胞是来自一种干细胞样的祖细胞，是由这类细胞分化为遗传背景不均一的肿瘤细胞，因此必须对这两类细胞都进行治疗。”这两类细胞（干细胞样祖细胞和癌细胞），或许还有其它的，都与乳腺癌的癌变过程有关。研究者对这两类细胞进行基因扫描分析后，发现所谓的“肿瘤干细胞”与正常的干细胞很像，是由一个激活的分子通路诱导产生的。乳腺癌患者如果含有大量这种干细胞样细胞，其癌症复发的机率是相当高的。但这种情况也有其积极的一面，因为这种肿瘤干细胞样细胞存在异常的信号活化通路，如目前已知道的TGF-β1信号转导通路，而实验已发现可以抑制信号活化通路的药物。因此，临床上使用这些信号活化通路抑制药物，再加上其它治疗，估计会改善由这类细胞产生的乳腺癌。
肿瘤的形成是源于细胞的克隆演变还是肿瘤干细胞分化？细胞克隆演变是一个解释肿瘤形成的理论模型，该模型认为肿瘤细胞是经过长期的克隆演变筛选出来的：正常的细胞出现突变，产生了异常的子代细胞克隆，而各个子代细胞又突变产生更加异常的子代细胞克隆，如此循环，最终会产生大量的遗传背景不均一的细胞克隆，正常细胞变成了癌细胞，至此肿瘤就形成了。目前另外还有一个解释肿瘤形成的理论，其观点是单一的某种异常类型的成人干细胞产生并促使了肿瘤的形成，所以最终形成的肿瘤其细胞的遗传背景是均一的，乳腺癌的产生就是这样。肿瘤干细胞假说认为，用药物很难将这些少量的可自我复制的肿瘤干细胞杀灭，也许肿瘤干细胞这种耐药性可解释为何经过成功治疗的乳腺癌患者仍会经常复发。2003年科学家已从患者肿瘤组织里分离出所谓的乳腺癌肿瘤干细胞，其细胞表面分子CD44认为是肿瘤干细胞特异性分子，但CD44分子也是正常乳腺细胞的分子标志。CD44阳性细胞输入给免疫缺陷的小鼠后可形成乳腺肿瘤。科学家还发现与之紧密相关的细胞为CD22阳性，怀疑其是CD44阳性细胞产生的子代细胞。
Polyak和Michail Shipitsin领导的研究小组采用基因扫描技术分析了这两类细胞的关系。他们分别从正常乳腺上皮、胸腔积液、乳腺癌原位癌患者标本中分离出CD24阳性和CD44阳性细胞，再制备成各自的基因库进行 基因扫描。最后的实验结果与细胞克隆演化模型理论更相符合，也就是说，CD24阳性细胞和CD44阳性细胞在遗传背景上并非等同，仅是相似而已，但按肿瘤干细胞假说的观点，CD44阳性细胞为肿瘤干细胞，CD24阳性细胞是其子代细胞，那么两者的遗传背景应该是一致的。“尽管CD44阳性细胞可表达多种干细胞分子标志，但是，由同一肿瘤组织分离得到的CD24阳性和 CD44阳性细胞两者在遗传背景上是有差异的，这一结果对肿瘤干细胞假说构成了质疑，同时支持细胞克隆演化模型，因为该理论可以很好地解释肿瘤异质性这一现象。”作者在论文中写道。
Polyak研究小组进一步发现，活化的TGF-β1信号转导通路可诱导CD44阳性细胞产生，而CD24阳性细胞则没有这种现象，为此，他们说，“临床上，肿瘤细胞表达CD44分子较表达CD24的预后更差，但是，CD44阳性细胞反而可以提供TGF-β1信号转导通路为靶点进行治疗。”
部分英文原文：
Volume 11, Issue 3 , 13 March 2007, Pages 259-273
Molecular Definition of Breast Tumor Heterogeneity
Michail Shipitsin1, 3, Lauren L. Campbell1, 5, Pedram Argani6, Stanislawa Weremowicz4, 10, Noga Bloushtain-Qimron1, Jun Yao1, 3, Tatiana Nikolskaya7, 8, Tatiana Serebryiskaya7, 8, Rameen Beroukhim1, 3, Min Hu1, 3, Marc K. Halushka6, Saraswati Sukumar6, Leroy M. Parker1, 3, Karen S. Anderson1, 3, Lyndsay N. Harris1, 3, Judy E. Garber1, 3, Andrea L. Richardson4, 10, Stuart J. Schnitt4, 11, Yuri Nikolsky7, Rebecca S. Gelman2, 9 and Kornelia Polyak1, 3, 5,
1Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA
2Department of Biostatistics and Computational Biology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA
3Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
4Department of Pathology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
5Program in Biological and Biomedical Sciences, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
6Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21231, USA
7GeneGo, Inc., St. Joseph, MI 49085, USA
8Vavilov Institute for General Genetics, Moscow B333, 117809, Russia
9Department of Biostatistics, Harvard School of Public Health, Boston, MA 02115, USA
10Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA
11Department of Pathology, Beth-Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02115, USA
Received 11 August 2006; revised 20 November 2006; accepted 16 January 2007. Published: March 12, 2007. Available online 12 March 2007.
Summary
Cells with distinct phenotypes including stem-cell-like properties have been proposed to exist in normal human mammary epithelium and breast carcinomas, but their detailed molecular characteristics and clinical significance are unclear. We determined gene expression and genetic profiles of cells purified from cancerous and normal breast tissue using markers previously associated with stem-cell-like properties. CD24+ and CD44+ cells from individual tumors were clonally related but not always identical. CD44+ cell-specific genes included many known stem-cell markers and correlated with decreased patient survival. The TGF-β pathway was specifically active in CD44+ cancer cells, where its inhibition induced a more epithelial phenotype. Our data suggest prognostic relevance of CD44+ cells and therapeutic targeting of distinct tumor cell populations.
Author Keywords: CELLCYCLE
