生物谷： 一项新的研究显示，一种常规的乳腺癌治疗药物——它莫西芬可能有助于一些癌症增殖。
美国伊利诺斯州大学的David Shapiro解释说，这种药物通过模拟雌激素作用而产生这种效果。他们发现除了诱导肿瘤生长外，雌激素还能帮助癌细胞躲避免疫系统的追踪。
在培养的人类癌细胞中，这种激素能够促进一种叫做Pl-9的蛋白质的制造，而这种蛋白质则能够抑制身体免疫系统摧毁肿瘤细胞。
研究组还发现，常用于降低雌激素影响的它莫西芬（Tamoxifen）也有同样的效果。雌激素和这种药物都能与细胞核中的受体结合，进而激活Pl-9基因。在具有大量的这种受体的肿瘤细胞中，这种药物能够和雌激素一样有效地保护肿瘤细胞不被免疫系统的NK细胞损伤。这项研究的发现发表在近期的Oncogene杂志上（Oncogene, vol46, p4106）。
这一发现可能解释为什么它莫西芬对发生携带高水平雌激素受体的肿瘤的妇女效果差。研究人员建议医生应该在这个机制在动物研究中被验证后在停止使用这种药物。如果这个机理被证实，那么将可能促使研究人员开发其他替代药物。
另外，日本京都大学教授武田俊一领导的研究小组发现，它莫西芬（TAMOXIFEN）能损伤细胞内的DNA。这一发现将有助于科学家具体查明这一药物的副作用。
武田教授等人在实验中利用一种新的基因改造技术对鸡的细胞进行操作，得到了一种特殊的细胞，进而可以利用它准确查出它莫西芬对细胞内DNA造成的损伤。科学家没有介绍具体操作过程，但强调说发现了它莫西芬对DNA造成了微小损伤，而研究确认，正是这种损伤诱发细胞发生癌变。
Tamoxifen是第一个用于预防乳癌的药物，而且对于停经前、后的妇女均有效的。这个药已被使用于乳癌的治疗超过三十年。1977年美国食品药物检验局通过TAMOXIFEN的临床使用，这也是目前世界上治疗乳癌使用最多的药物。
TAMOXIFEN是乳癌荷尔蒙治疗药物的一种，它的作用方式与化学治疗不同，它是抑制肿瘤细胞的生长而不是直接杀死肿瘤细胞。之前的研究结果显示它不但可明显降低乳癌病人在治疗后的复发率及乳癌病人对侧乳房罹患乳癌的发生率，也可降低其它高危险群患者的乳癌发生率。对于停经后的妇女而言，TAMOXIFEN的效果更为显著。
服用TAMOXIFEN的禁忌主要是怀孕以及哺乳中的妇女。因为TAMOXIFEN可能导致胎儿畸形，故对于准备怀孕或怀孕中的妇女不宜使用，它最大的危险性在于增加停经后的妇女得到子宫内膜癌的机会，但若妇女病人之前接受过子宫切除手术则没有这方面的影响。如果长期服用，它莫西芬会危及病人的生育能力，尤其是在与化疗结合使用的情况下，因为化疗本身就会削弱卵巢的功能。通常情况下，医生都会让患者服用五年的它莫西芬。
原始出处:
Oncogene (2007) 26, 4106–4114; doi:10.1038/sj.onc.1210197; published online 22 January 2007
Interplay between the levels of estrogen and estrogen receptor controls the level of the granzyme inhibitor, proteinase inhibitor 9 and susceptibility to immune surveillance by natural killer cells
X Jiang1, S J Ellison2, E T Alarid2 and D J Shapiro1
1Department of Biochemistry, University of Illinois, Urbana, IL, USA
2Department of Physiology, University of Wisconsin, Madison, WI, USA
Correspondence: Dr DJ Shapiro, Department of Biochemistry, B-4 RAL, University of Illinois, 600 S Mathews Ave. Urbana, IL 61801, USA. E-mail: djshapir@uiuc.edu
Received 20 September 2006; Revised 7 November 2006; Accepted 8 November 2006; Published online 22 January 2007.
Abstract
Estrogens promote cell proliferation and metastases in several human cancers. Here, we describe a different action of estrogens likely to contribute to tumor development-blocking immunosurveillance. In breast cancer cells, increasing concentrations of estrogen induce increasing levels of the granzyme B inhibitor, SerpinB9/proteinase inhibitor 9 (PI-9) and progressively block cell death induced by NK92 natural killer (NK) cells, but do not block killing by a second NK cell line, NKL cells. RNA interference knockdown of PI-9 abolishes estrogen's ability to block NK92 cell-induced cytotoxicity. Expressing elevated levels of estrogen receptor (ER) increases the induced level of PI-9, and makes tamoxifen (TAM), but not raloxifene or ICI 182,780, a potent inducer of PI-9. At elevated levels of ER, induction of PI-9 by estradiol or TAM blocks killing by both NK92 and NKL cells. When the Erk pathway is activated with epidermal growth factor, the concentration of estrogen required to induce a protective level of PI-9 is reduced to 10 pM. Elevated concentrations of estrogen and ER may provide a dual selective advantage to breast cancer cells by controlling PI-9 levels and thereby blocking immunosurveillance. Expressing elevated levels of ER reveals a potentially important difference in the effects of TAM, raloxifene and ICI 182,780 on immunosurveillance in breast cancer.
Keywords:
estrogen, estrogen receptor, tamoxifen, proteinase inhibitor 9, natural killer cell, granzyme, breast cancer
