生物谷报道：白血病又称血癌，是一种造血组织的恶性疾病。其特点是骨髓等造血组织中有大量白血病细胞无限制地增生，并进入外周血液，而正常血细胞的制造被明显抑制。尽管该病已经成为年轻人的头号恶性疾病“杀手”，但它的深层病因至今仍未完全弄清。
近日，来自欧洲分子生物学实验室（EMBL）、EMBL―欧洲生物信息学研究所、美国哈佛大学以及瑞典隆德大学的科学家小组发现，当利用遗传工程方法将人类白血病患者的一种基因变异导入小鼠体内后，该变异会通过触发先天遗传程序引起白细胞不受控制地增殖，从而导致急性白血病。这一研究成果对于白血病的治疗具有重要意义。相关论文发表在4月8日的《癌细胞》杂志上。
人们知道，血细胞是由身体内少量的多能干细胞分化而来的，这些干细胞同时要进行自我维持。通常就是在该过程中，一些基因变异会进行干扰，并且促使导致白血病的特定血细胞无限扩增。
而在最新研究中，科学家证实了一种名为C/EBPa蛋白上发生的变异会导致急性髓系白血病（AML）。此外，该变异的致病机理也让研究人员们眼前一亮。EMBL Claus Nerlov实验室的Peggy Kirstetter表示：“尽管患有AML的病人中有10%带有该变异，但科学家从未确定它能够导致白血病。通过在小鼠模型上精确重现这一人类基因变异，我们现在证实了它确实是一种白血病成因。”
研究人员发现，与通常认为的促使恶性造血干细胞无限增殖不同，C/EBPa蛋白变异对已经部分分化的细胞起作用。该变异能重组这些细胞，使其进行自我更新，并制造出无数的功能异常子细胞取代健康血细胞，最终导致周身氧运输无力。
Nerlov表示：“这是首次在健康的血系统中产生非干细胞骨髓白血病。这一发现对于人们理解白血病的发展和治疗具有深远的影响。”
科学家们通常认为，变异是导致白血病的关键一步，应该作为药物标靶。而Nerlov和同事确定出一种在自我更新白血病细胞中激活的遗传程序，它同样存在于由其他类型变异所导致的类似白血病中。这说明，导致自我更新及无限增殖的细胞变化是与变异类型独立的。为了开发出更具普遍效力的药物，应当以不同癌症干细胞的共同分子路径作为标靶。（科学时报）
生物谷推荐原始出处：
Cancer Cell, Vol 13, 299-310, 08 April 2008
Article
Modeling of C/EBPα Mutant Acute Myeloid Leukemia Reveals a Common Expression Signature of Committed Myeloid Leukemia-Initiating Cells
Peggy Kirstetter,1,8 Mikkel B. Schuster,1,2,8 Oksana Bereshchenko,1 Susan Moore,1 Heidi Dvinge,3 Elke Kurz,1 Kim Theilgaard-Mönch,2 Robert Månsson,4 Thomas Å. Pedersen,1 Thomas Pabst,5 Evelin Schrock,6 Bo T. Porse,2 Sten Eirik W. Jacobsen,4 Paul Bertone,3 Daniel G. Tenen,7 and Claus Nerlov1,
1 European Molecular Biology Laboratory, Mouse Biology Unit, Monterotondo 00016, Italy
2 Laboratory for Gene Therapy Research, Copenhagen University Hospital, 2100 Copenhagen, Denmark
3 European Bioinformatics Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Cambridge CB10 1SD, UK
4 Hematopoietic Stem Cell Laboratory, Lund Strategic Center for Stem Cell Biology and Cell Therapy, University of Lund, 22184 Lund, Sweden
5 Institute of Medical Oncology, University Hospital, Bern 3010, Switzerland
6 Institute for Clinical Genetics, Dresden University of Technology, 01307 Dresden, Germany
7 Harvard Institutes of Medicine, Boston, MA 02115, USA
Corresponding author
Claus Nerlov
nerlov@embl.it
Summary
Mutations in the CEBPA gene are present in 7%–10% of human patients with acute myeloid leukemia (AML). However, no genetic models exist that demonstrate their etiological relevance. To mimic the most common mutations affecting CEBPA—that is, those leading to loss of the 42 kDa C/EBPα isoform (p42) while retaining the 30kDa isoform (p30)—we modified the mouse Cebpa locus to express only p30. p30 supported the formation of granulocyte-macrophage progenitors. However, p42 was required for control of myeloid progenitor proliferation, and p42-deficient mice developed AML with complete penetrance. p42-deficient leukemia could be transferred by a Mac1+c-Kit+ population that gave rise only to myeloid cells in recipient mice. Expression profiling of this population against normal Mac1+c-Kit+ progenitors revealed a signature shared with MLL-AF9-transformed AML.
