癌症是威胁人类生命健康的最重大的疾病之一。在各种疾病中，恶性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。在我国，据卫生部疾控司统计每年约有220万新发癌症病例，死亡人数达到160万人，且近20年来癌症发病率和死亡率以20%的速度连年攀升。虽然随着医疗技术的不断发展，以手术及放、化疗为主要方法的癌症治疗手段有了长足的进展；但是由于癌症发病作用机理复杂，治疗难度极大，因此寻找高效、低毒的小分子抗癌药物一直是当今癌症治疗领域的难点和热点之一。
中国科学院上海药物所蒋华良课题组、丁健课题组与华东理工大学药学院李洪林课题组合作，发展了基于药效团及分子对接的逐级虚拟筛选策略，结合已建立的稳定的IGF-1R小分子抑制剂筛选平台，通过构效关系分析、分子生物学及细胞生物学等方法技术，发现了30余个高效、高选择性的噻唑烷二酮类新的IGF-1R小分子抑制剂。相关成果发表在最新一期的美国《药物化学杂志》上。
胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）酪氨酸激酶以及其下游调控的Raf-MEK-ERK和AKT-mTOR-S6K信号通路对于肿瘤细胞的增殖、分化和转移过程起着重要的作用。大量流行病学和临床病理学实验结果表明，由于胰岛素样生长因子1(IGF-1)的上调，IGF-1R在多种肿瘤细胞均存在过量的表达，其表达量和肿瘤发生的几率之间高度相关，因此，IGF-1R是具有良好开发前景的肿瘤治疗靶点，寻找新的IGF-1R高选择性抑制剂具有重要的临床意义和应用前景。这一合作研究结果为发现具有新作用机制的癌症治疗新药奠定了基础。
目前，上海药物所与华东理工大学药学院合作，以IGF-1R为治疗靶点，进行新一轮的抗癌候选药物研发。除上述发表的结果外，合作课题组另已通过设计改造得到了130余个噻唑烷二酮类衍生物，并申请了应用发明专利。
该研究项目得到了国家科技部、国家自然科学基金委及上海市科委的资助。(生物谷Bioon.com)
生物谷推荐原文出处：
J.Med.Chem. DOI: 10.1021/jm901798e
Discovery and SAR of Thiazolidine-2,4-dione Analogues as Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R) Inhibitors via Hierarchical Virtual Screening
Xiaofeng Liu??, Hua Xie*§, Cheng Luo?, Linjiang Tong§, Yi Wang§, Ting Peng§, Jian Ding§, Hualiang Jiang?? and Honglin Li*?
Drug Discovery and Design Center, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China
? Shanghai Key Laboratory of Chemical Biology, School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China
§ Division of Anti-Tumor Pharmacology, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 201203, China
Insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) is a growth factor receptor tyrosine kinase acting as a critical mediator of cell proliferation and survival. Novel 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (5) and 5-(furan-2-ylmethylene)thiazolidine-2,4-dione (6) compounds were identified as potent and selective IGF-1R inhibitors via hierarchical virtual screening. Initial SAR and biological activity of the analogues of 5 and 6 with thiazolidine-2,4-dione template are presented, and several inhibitors with low nanomolar potency are reported.
