来自中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心，美国宾夕法尼亚大学Wistar研究所的研究人员在世界上首次发现多个小分子化合物能够通过阻断EBNA1与DNA的结合，进而抑制EBV复制。这一研究成果公布在2010年4月12日的PLoS ONE上。
领导这一研究的是上海药物研究所蒋华良研究员，其早年毕业于华东师范大学，现任中国科学院上海药物研究所副所长、所学术委员会副主任、药物发现与设计中心主任，国家杰出青年基金获得者，科技部 973 计划首席科学家，科技部 863 计划“生物和医药技术领域”专家组成员，科技部中长期规划重大基础研究项目“蛋白质科学研究”专家组成员。这一研究成果由蒋华良课题组罗成副研究员与美国宾夕法尼亚大学Wistar研究所Paul M. Lieberman教授合作完成。
疱疹病毒(Epstein-Barr virus，EBV)的潜伏感染能够诱导伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌和霍奇金淋巴瘤等多种淋巴细胞源性和上皮细胞源性的恶性肿瘤的产生。在全球范围内，有90%以上的人感染过EBV。因此，EBV被世界卫生组织列为人类致癌病毒。到目前为止，EBV感染引起的致癌作用不能得到有效地防止或治疗，世界上尚未有可有效用于治疗与EBV所诱导的相关疾病的药物或针对EBV潜伏感染的疗法。因此，寻找可作为清除EBV潜伏感染的理想靶标，进而用于药物设计研究成为一直以来是当前EBV研究的一个难点和热点。
在这篇文章中，罗成副研究员带领博士研究生李宁针对EBNA1/DNA复合物晶体结构(EBV nuclear antigen 1，EBNA1，EBV核抗原1)与Lieberman教授开展药物设计、分子细胞生物学及病毒学研究。EBNA1是一种EBV编码的DNA结合蛋白，它表达于所有与EBV相关类型的肿瘤细胞内，是病毒潜伏期DNA复制、游离基因维持和永生化初级B淋巴细胞所必不可少的。这项研究不仅首次发现一类新型的小分子能够通过抑制EBNA1结合DNA的功能进而抑制EBV复制。同时，它也证明了EBNA1可以作为治疗EBV潜伏感染的理想靶标，为将来抗疱疹病毒的药物发现研究提供了一条切实可行之路。
该研究标志着上海药物研究所已经在预防和治疗EBV潜伏感染所诱导的恶性肿瘤方面迈出了关键的一步，并且该研究为开发出能够阻止EBV进入潜伏期或打破潜伏期维持的药物奠定了基础。其次，该成果为目前药物设计研究的难点(针对蛋白质/DNA或蛋白质/蛋白质复合物的药物设计)提供了一个可以借鉴的研究策略，也将为其它抗病毒药物的研究提供一条切实可行的思路。这项研究将极大地促进治疗EBV病毒潜伏感染的抗病毒药物的发现。最后，该研究也表明，实验科学与理论科学的有效整合，将极大地促进药物发现研究。（生物谷Bioon.com）
生物谷推荐原文出处：
Discovery of Selective Inhibitors Against EBNA1 via High Throughput In Silico Virtual Screening
Ning Li1#, Scott Thompson2#, David C. Schultz2, Weiliang Zhu1, Hualiang Jiang1, Cheng Luo1*, Paul M. Lieberman2*
1 Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China, 2 The Wistar Institute, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America
Background
Epstein-Barr Virus (EBV) latent infection is associated with several human malignancies and is a causal agent of lymphoproliferative diseases during immunosuppression. While inhibitors of herpesvirus DNA polymerases, like gancyclovir, reduce EBV lytic cycle infection, these treatments have limited efficacy for treating latent infection. EBNA1 is an EBV-encoded DNA-binding protein required for viral genome maintenance during latent infection.
Methodology
Here, we report the identification of a new class of small molecules that inhibit EBNA1 DNA binding activity. These compounds were identified by virtual screening of 90,000 low molecular mass compounds using computational docking programs with the solved crystal structure of EBNA1. Four structurally related compounds were found to inhibit EBNA1-DNA binding in biochemical assays with purified EBNA1 protein. Compounds had a range of 20–100 μM inhibition of EBNA1 in fluorescence polarization assays and were further validated for inhibition using electrophoresis mobility shift assays. These compounds exhibited no significant inhibition of an unrelated DNA binding protein. Three of these compounds inhibited EBNA1 transcription activation function in cell-based assays and reduced EBV genome copy number when incubated with a Burkitt lymphoma cell line.
Conclusions
These experiments provide a proof-of-principle that virtual screening can be used to identify specific inhibitors of EBNA1 that may have potential for treatment of EBV latent infection.
作者简介：
蒋华良 ， 男，研究员，博士生导师。现任中国科学院上海药物研究所副所长、所学术委员会副主任、药物发现与设计中心主任。 蒋华良研究员 1987 年毕业于南京大学化学系，获得学士学位； 1992 年毕业于华东师范大学化学系，获得理学硕士学位； 1995 年毕业于中国科学院上海药物研究所，师从嵇汝运院士和陈凯先院士，获得理学博士学位。随后留在药物所工作，历任副研究员、研究员、博士生导师、药物发现与设计中心主任、所学术委员会副主任、副所长等职。他是国家杰出青年基金获得者，科技部 973 计划首席科学家，科技部 863 计划“生物和医药技术领域”专家组成员，科技部中长期规划重大基础研究项目“蛋白质科学研究”专家组成员，国家自然科学基金委重大研究计划“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”专家组成员。
蒋华良 研究组发展和应用生物学、化学、计算机和信息科学等多种学科交叉的新方法和新技术，深入开展药物设计、药物新靶标的发现、药物靶标构象变化与药理功能关系等研究，他 带领一批年轻科技人员，在国内较早采用超级计算机进行受体结构与功能关系研究以及药物设计研究；发展了系统化的新一代分子模拟、药物设计和靶标发现方法和技术，包括生物大分子体系的大规模分子动力学模拟并行算法、高通量虚拟筛选方法、集中组合库设计方法、 ADME/T 分析方法、蛋白质－蛋白质相互作用预测方法和新靶标预测方法，建立了 “ 分子模拟 ? 药物设计 ? 化学合成 ? 生物测试 ? 结构生物学研究 ” 的创新药物研究平台；对 20 余种具有重要生理功能的生物大分子结构与功能关系进行分子动力学模拟研究，特别是在模拟跨膜蛋白和蛋白质构象变化研究方面取得重要的进展；与同事合作，应用上述药物设计和药物筛选平台，针对感染、代谢性疾病、早老性痴呆症等 8 种疾病的 30 多个重要靶标进行了药物先导化合物的发现和优化研究。根据药物设计的结果，共对 1,500 种天然产物和 3,000 多个合成化合物进行相应的靶向筛选，获得活性化合物 1,000 余个，一些化合物已进入临床前研究。与同事合作，整合分子模拟、药物设计平台以及分子与细胞生物学、生物物理和结构生物学技术，建立了药物作用新靶标发现与功能确证平台，进行了靶标发现和功能确证研究，发现 15 个疾病相关新基因，对 5 个基因的功能进行了确证，测定了相应蛋白的晶体结构。
蒋华良领导的研究组在 PNAS 、 JBC 、 JACS 、 JMB 、 J. Viol. 、 Chem. & Biol. 、 Nucleic Acids Research 等杂志共发表 SCI 论文 200 余篇，合作编写专著《计算机辅助药物设计：方法、原理及应用》，在国内影响较大；参加 8 本专著的编写；主持翻译了 J. Licinio 和 M.-L. Wong 主编的《药物基因组学－寻求个性化治疗》；申请专利 52 项；应邀为 Drug Discovery Today 、 Curr. Med. Chem. 、 Curr. Pharmcuet. Design 等杂志撰写综述 8 篇。 蒋华良曾多次在国际学术会议作邀请报告，任国际 “ 第九届胆碱酯酶国际会议 (The IX th International Meeting on Cholinesterases)” 共同主席， 4 次任国际会议分会主席；他的研究项目被列入欧盟 F6 框架研究计划；组织了蛋白质模拟和药物设计 EMBO 研讨班，为我国的药物设计和蛋白质模拟研究的发展作出了贡献。蒋华良还担任 Journal of Medicinal Chemistry 、 ChemMedChem 和 Quantitative Structure Activity Relationship and Combinatorial Science (QCS) 等 5 个国际杂志的编委或顾问委员会成员。
蒋华良先后指导硕士、博士研究生共 40 余 人 ( 包括德国研究生 1 名 ) ，博士后 7 名。其中一些人已经晋升为研究员和博导，获得上海市启明星计划资助和中国化学会 2004 年度青年化学奖，成为年轻一代的优秀科技人才。他曾获得中国青年科学家奖、上海市科技进步一等奖和 “ 上海市十大科技精英 ” 称号，他领导的小组被评为上海市集体劳动模范。
