解放军军事医学科学院与解放军总医院在乳腺癌内分泌治疗的耐药机制研究中取得重大成果，发现炎症调控分子CUEDC2在乳腺癌细胞中过量表达导致了乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药，并深入揭示了CUEDC2诱发耐药的全新分子机制，对于指导临床治疗具有重要意义。
周涛、潘欣和邰艳红作为共同第一作者的研究论文16日在国际权威学术期刊《自然医学》在线发表并将于近期正式刊出。此项研究工作是在国家自然科学基金重大研究计划和国家973等项目资助下完成的，张学敏是课题负责人和首席科学家。
据了解，乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤之一。近10年来，中国主要城市乳腺癌发病率增加了37%，全国则以3%至4%的水平呈逐年上升趋势。此外，中国乳腺癌高峰发病年龄集中在45～55岁，比世界平均水平早10～15年左右。
由于多数乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤，因此内分泌治疗成为乳腺癌患者得以长期生存的重要手段之一。其中，他莫西芬是目前应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物，通过与体内雌激素竞争性结合雌激素受体而抑制肿瘤细胞的生长。但是，乳腺癌治疗中存在的耐药问题大大影响了他莫西芬的乳腺癌临床疗效，是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一。因此阐明耐药机制已成为乳腺癌治疗的一个亟待解决的重要科学问题。
针对这一世界性难题，张学敏教授带领的课题组和解放军总医院韦立新教授带领的课题组通力合作，充分利用中国丰富的临床病例资源，开展转化医学研究，从多个层次研究导致乳腺癌对内分泌治疗产生耐药的分子机制，阐释了相关的信号转导及其调控过程，发现了导致乳腺癌耐药的新标志物，为克服乳腺癌耐药提供了原创性的药物新靶点和治疗新思路。（生物谷Bioon.com）
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Nature Medicine DOI:10.1038/nm.2369
Elevated expression of CUEDC2 protein confers endocrine resistance in breast cancer
Xin Pan,1, 5 Tao Zhou,1, 5 Yan-Hong Tai,2, 3, 5 Chenguang Wang,4 Jie Zhao,1 Yuan Cao,3 Yuan Chen,1 Pei-Jing Zhang,1 Ming Yu,1 Cheng Zhen,1 Rui Mu,1 Zhao-Fang Bai,1 Hui-Yan Li,1 Ai-Ling Li,1 Bing Liang,1 Zhao Jian,1 Wei-Na Zhang,1 Jiang-Hong Man,1 Yan-Fei Gao,1 Wei-Li Gong1 & Xue-Min Zhang1
Endocrine resistance is a major obstacle to hormonal therapy for breast cancers. Although reduced expression of estrogen receptor-α (ER-α) is a known contributing factor to endocrine resistance, the mechanism of ER-α downregulation in endocrine resistance is still not fully understood. Here we report that CUE domain–containing protein-2 (CUEDC2), a ubiquitin-binding motif–containing protein, is a key factor in endocrine resistance in breast cancer. We show that CUEDC2 modulates ER-α protein stability through the ubiquitin-proteasome pathway. Through the study of specimens from a large cohort of subjects with breast cancer, we found a strong inverse correlation between CUEDC2 and ER-α protein expression. Notably, subjects with tumors that highly expressed CUEDC2 had poor responsiveness to tamoxifen treatment and high potential for relapse. We further show that ectopic CUEDC2 expression impaired the responsiveness of breast cancer cells to tamoxifen. Therefore, our findings suggest that CUEDC2 is a crucial determinant of resistance to endocrine therapies in breast cancer.
