2011年12月5日，国际权威杂志《自然-遗传学》（Nature Genetics）在线刊登了由华大基因、北京大学深圳医院和深圳市第二人民医院等单位合作完成的研究成果——《对肾透明细胞癌中泛素介导的蛋白降解通路的相关基因突变研究》（Frequent mutations of genes encoding ubiquitin-mediated proteolysis pathway components in clear cell renal cell carcinoma）。这是继今年八月份，该研究团队在《自然-遗传学》上发表的膀胱癌研究之后，取得的又一重要癌症研究成果，为肾癌的发病机理研究以及诊断、治疗奠定了坚实的科研基础。
肾癌是泌尿系统肿瘤中致死率最高的一种，其发病率和死亡率约占全部肿瘤的2%。其中，肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是肾癌中最常见、恶性程度最高的一种亚型，每年全世界大约会有102,000例患者因此而死亡。 在本研究中，研究人员对10例ccRCCs患者的肿瘤组织和正常对照样本进行了外显子测序研究，并在88例ccRCCs患者中进行了验证，鉴定出23个与ccRCCs相关的显著突变基因，其中12个基因是首次在ccRCCs中被发现。
泛素介导的蛋白降解通路（Ubiquitin-Mediated Proteolysis Pathway, UMPP）是调节多种细胞生物学过程的重要机制，在正常细胞的蛋白质降解中起着十分重要的作用。在本研究中，研究人员对所有的含有非同义突变的基因进行信号通路分析，结果发现UMPP相关基因突变频率较高，约有50%的检测样本的UMPP相关基因发生了突变，包括VHL(27%), BAP1(8%), CUL7(3%), BTRC(2%)等。已有研究发现，VHL基因（UMPP 通路成员之一）为抑癌基因，该基因的失活可导致两个重要的缺氧诱导调节因子——HIF1α和HIF2α的累积，从而使肿瘤发展相关基因 (VEGF, PDGF等)表达增加，这与ccRCCs的发生发展有着密切的关系。研究人员推测，与UMPP相关的其他基因的异常，也可能会导致类似的结果。
为了证明该推测，研究人员对所有的ccRCCs患者样本进行了免疫组化分析，发现UMPP通路异常和肿瘤组织中HIF1α、HIF2α的过量表达有着密切的关系。进一步研究发现UMPP 通路中除VHL基因之外的其他基因突变和肿瘤组织中HIF2α的过量表达确实具有明显的正相关性，这表明非-VHL的UMPP基因在该过程中也可能发挥着重要的作用。
文章的第一作者、华大基因该项目负责人郭广武博士说：“通过此次研究，我们推测由UMPP相关基因突变而激活的缺氧调节网络与ccRCCs的发生有着非常重要的关联，但是HIF1α和HIF2α只是UMPP调控的整个蛋白网络的一员，今后我们会对ccRCC的蛋白质组进行研究，进一步探索UMPP在肾癌发生、发展中的作用。”
（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/ng.1014
PMC:
PMID:
Frequent mutations of genes encoding ubiquitin-mediated proteolysis pathway components in clear cell renal cell carcinoma
Guangwu Guo, Yaoting Gui, Shengjie Gao, Aifa Tang, Xueda Hu, Yi Huang, Wenlong Jia, Zesong Li, Minghui He, Liang Sun, Pengfei Song, Xiaojuan Sun, Xiaokun Zhao, Sangming Yang, Chaozhao Liang, Shengqing Wan, Fangjian Zhou, Chao Chen, Jialou Zhu, Xianxin Li, Minghan Jian,et al.
We sequenced whole exomes of ten clear cell renal cell carcinomas (ccRCCs) and performed a screen of ~1,100 genes in 88 additional ccRCCs, from which we discovered 12 previously unidentified genes mutated at elevated frequencies in ccRCC. Notably, we detected frequent mutations in the ubiquitin-mediated proteolysis pathway (UMPP), and alterations in the UMPP were significantly associated with overexpression of HIF1α and HIF2α in the tumors (P = 0.01 and 0.04, respectively). Our findings highlight the potential contribution of UMPP to ccRCC tumorigenesis through the activation of the hypoxia regulatory network
