近日，国际著名杂志Cell刊登了美国达纳法伯（Dana-Farber）癌症研究所研究人员的最新研究成果“An HNF4α-miRNA Inflammatory Feedback Circuit Regulates Hepatocellular Oncogenesis。”，研究人员利用小鼠模型发现了一种能够触发肝脏炎症和促使正常细胞转换为癌细胞的机制。
肝癌是全球第三大癌症死亡的原因，可由环境暴露或感染慢性肝炎引起，但迄今为止，人们对它们之间的联系知之甚少。
此外，他们在小鼠中找到了一个特定的micro-RNA（miR-124）——新近发现的一类分子调节器的成员——能够用于治疗或甚至阻止肝癌发生。
“在这个研究中，我们首次描述mirco-RNA，确定其能够阻止和治疗癌症，”Dimitrios Iliopoulos说，他是达纳法伯癌症免疫和艾滋病部门的成员。这项研究结果发表在12月9日的Cell杂志上。作者说他们计划在2012年对肝癌患者使用miR-124开始I期临床试验。
图 miR-124—HFN4α通路在肝细胞中
Iliopoulos和他的同事发现，小鼠接触致癌的化学物二乙基亚硝胺（DEN）后，通过活化分子电路，建立细胞炎症状态，最终形成肝癌。一旦这种炎症电路被打开，即使只需要短短几天时间，它就变成不可逆的，通过一个永无止境的反馈回路维持它的活性，Iliopoulos把它称为“雪球效应”。
Iliopoulos在先前的试验中发现了一个类似的反馈电路（与乳腺癌的发生有关）。达纳法伯的小组所报道电路的一个元素就是micro-RNA，称为miR-124。
Micro-RNAs是极其短的RNA，其作为一种信使分子帮助细胞根据DNA的指令构建蛋白，而不是翻译成蛋白。最近认为MiRNAs与人类疾病（包括各种癌症）的发病机制有关。达纳法伯小组发现miR-124和另一个反馈电路的关键控制因子HNF4α，在癌细胞中的活性下降。
HFN4α是生成肝细胞和维持它们正常生物功能的一个重要因子。Iliopoulos表示，当HNF4α被抑制，它制造细胞炎症的临时状态——癌症的前身。“仅在几天之后，通过这个持续放大的反馈电路，这种短暂的炎症应答转变成为一种慢性炎症应答，”他说。由于HNF4α和miR-124互相作用，科学家假设促进miR-124活性可能会恢复HNF4α的正常活性，终止失控的炎症周期，让肿瘤停止生长。
为了验证这个想法，他们给予通过接触CEN患肝癌的小鼠体系miR-124，每周一次共四周。“我们发现miR-124抑制了超过80%的肿瘤生长速度和生长大小”，这种结果是通过诱发癌细胞自我毁灭实现的。同时，研究者们观察到，它对其他重要器官，如肾脏、脾脏、心脏和肺都没有毒性作用。
进一步地，他们表明给予miR-124的小鼠暴露在DEN下，事实上阻止了肝癌的发展。“我们希望miR-124能够被用于具有潜在罹患肝癌的高风险人群，例如慢性丙型肝炎患者。或是作为肝癌患者的一种治疗剂，”Iliopoulos说。
（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2011.10.043
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PMID:
An HNF4α-miRNA Inflammatory Feedback Circuit Regulates Hepatocellular Oncogenesis
Maria Hatziapostolou, Christos Polytarchou, Eleni Aggelidou, Alexandra Drakaki, George A. Poultsides, Savina A. Jaeger, Hisanobu Ogata, Michael Karin, Kevin Struhl, Margarita Hadzopoulou-Cladaras, Dimitrios Iliopoulos
Hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) is essential for liver development and hepatocyte function. Here, we show that transient inhibition of HNF4α initiates hepatocellular transformation through a microRNA-inflammatory feedback loop circuit consisting of miR-124, IL6R, STAT3, miR-24, and miR-629. Moreover, we show that, once this circuit is activated, it maintains suppression of HNF4α and sustains oncogenesis. Systemic administration of miR-124, which modulates inflammatory signaling, prevents and suppresses hepatocellular carcinogenesis by inducing tumor-specific apoptosis without toxic side effects. As we also show that this HNF4α circuit is perturbed in human hepatocellular carcinomas, our data raise the possibility that manipulation of this microRNA feedback-inflammatory loop has therapeutic potential for treating liver cancer.
