日前，冷泉港实验室（CSHL）的癌症研究人员在最新一期Leukemia上发表了论文"Mast-cell leukemia exome sequencing reveals a mutation in the IgE mast-cell receptor β chain and KIT V654A"，研究人员对肥大细胞性白血病（MCL）患者DNA改变完成了首次全面研究，肥大细胞性白血病是一种极具侵袭性的急性髓细胞性白血病（AML）亚型，预后极差。
他们进行的基因组调查，有助于确定两种以前未知的基因突变，该突变可直接影响患者对目前可用的治疗药物的反应。此研究成果不仅可提供改善诊断及MCL替代治疗策略的建议，还可作为一个跳板，对淋巴瘤等癌症的新型诊断和治疗方法具有推动和启发作用。
Mona Spector 博士说，“这是非常令人兴奋的消息，因为我们对MCL基因资料了解很少，而该资料可以令MCL确诊患者直接受益”。
这项研究由冷泉港实验室的癌症研究人员和由美国内科医师学会会员（FACP），长岛北岸医院Monter癌症研究中心血液学副主任，费恩斯坦医学研究研究所副研究员，Steven L. Allen 博士合作完成。艾伦说，“长岛北岸医院健康系统和冷泉港实验室至之间的合作增加了我们的医疗知识，做出的创新发现可能会引发MCL患者新疗法”。
在此项研究中，科学家使用了两种方法来确定确诊后3个月死于MCL患者的遗传改变。 MCL的特点是增殖失控的转化肥大细胞（具有相同免疫系统的细胞，在过敏性反应中释放组胺释放）。一种方法利用晶片式全基因体定量分析法（aCGH）来确定拷贝数变异 - 可导致一个或多个DNA片段异常的基因组改变- 从而导致肥大细胞白血病。第二种方法是对大多数“外显子”测序[“外显子”指那些编码蛋白质的DNA序列（大约只有2％的基因组）]。
Ivan Iossifov博士对千兆测序数据进行生物信息学分析后发现，两个基因组之间存在差异。虽然在先前与癌症有关的的基因发生几处突变，但Spector立即将注意力集中在两个基因，KIT和MS4A2的突变上。
Spector解释说，“筛查MCL患者的KIT基因突变，该突变发生在一个特定的氨基酸上，简称为D816V突变，这种突变不仅刺激肥大细胞增殖失控，还可引起伊马替尼耐药，伊马替尼是对一些类别的白血病有效的一种药物。这种突变使患者通常不能再用此药治疗。”“我们的分析显示，这名缺乏D816V并因此而接受药物治疗的患者，实际上还存在不同的KIT突变，称为V654A，该突变也可能导致药物产生耐药性。如果之前获悉此信息，那么患者有可能被区别治疗，并避免药物副作用。”Spector希望这一信息能鼓励医生对MCL患者进行KIT突变筛查。
第二个突变发生MS4A2基因，该基因编码同时也是一种受体，位于肥大细胞表面的一种蛋白质，是其生存所必需。Spector确定的这种突变发生在蛋白质区，对于其在细胞表面表达是必不可少的，更重要的是，还可通过酶SYK激酶触发细胞内信号。因此，Spector怀疑MS4A2突变可能是一种“激活”突变，可保持Syk信号处于“开”状态，从而延长了肥大细胞的寿命，并最终导致癌症。
Spector说，“如果我们能够证明这是事实，那么我们可以在治疗上加以利用，因为现在已经有了阻断Syk信号的药物，并且在淋巴瘤的临床试验中有效。”她还指出，他们的发现可能具有MCL以外的意义。她说，“例如，Syk信号对另一种类型称为B细胞的免疫细胞也很重要，因此正在研究B细胞癌的研究人员可能还希望找到此通路的突变基因，以确定可能对Syk抑制剂有效的患者”。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/leu.2011.354
PMC:
PMID:
Mast-cell leukemia exome sequencing reveals a mutation in the IgE mast-cell receptor β chain and KIT V654A.
Spector MS, Iossifov I, Kritharis A, He C, Kolitz JE, Lowe SW, Allen SL.
Mast cells exit the bone marrow as immature multilineage cells that circulate in the blood and subsequently undergo full differentiation upon reaching a target organ (reviewed in Gilfillan and Tkaczyk1). Unlike other hematopoietic cells, differentiated mast cells continue to express KIT, a transmembrane receptor with a bipartite intracellular kinase domain. The main ligand of KIT is stem cell factor (also known as KIT ligand), which stimulates mast-cell survival, development, maturation and activation. Mast cells also express a high-affinity cell-surface IgE receptor, FcεRI, which recognizes the Fc portion of IgE and is required for mast-cell survival via signaling through LYN and SYK kinases.
