癌细胞对糖的渴望,部分上是因为它们关闭它们的线粒体——能够有效燃烧葡萄糖的动力厂——以便偏好一种更加无效率的方式使用葡萄糖。它们获益,因为副产物能够为快速生长的癌细胞提供构建材料。
美国埃默里大学温希普癌症研究所科学家证实很多类型的癌细胞扳动开关让葡萄糖从线粒体转移走。他们的发现提示着促进几种类型癌症生长的酪氨酸激酶在线粒体中发挥的作用要比人们以前所认识的大得多。
这些结果也突出地显示丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase, PDHK)在控制癌细胞代谢中发挥着重要作用。2011年12月21日,该研究在线发表在《分子细胞》(Molecular Cell)期刊上。
埃默里大学温希普癌症研究所血液学和医学肿瘤学副教授Jing Chen说,“我们和其他人已证实PDHK在人几种类型癌症中上调表达,但是我们发现在癌细胞中存在一种增强PDHK活性的新方法。基于PDHK在调节癌细胞代谢上的作用,PDHK对于抗癌治疗而言是一个非常吸引人的靶标。”
Chen和埃默里大学医学院血液学和医学肿瘤学副教授Sumin Kang博士是这篇研究的共同通讯作者。博士后青年Taro Hitosugi、Jun Fan和Tae-Wook Chung是这篇论文的共同第一作者。埃默里大学共同作者包括Georgia Chen博士、Sagar Lonial博士、Haian Fu博士和Fadlo Khuri博士。来自耶鲁大学、诺华公司和细胞信号传导技术公司的合作人员也对论文作出了贡献。
Chen和他的同事们开始研究酪氨酸激酶FGFR1,在几种类型癌症中这种酶都被激活。酪氨酸激酶能够将一个磷酸基团附着到其他的蛋白上,使得它们变得更加活跃或者更不活跃。他们发现FGFR1激活在线粒体中发挥着看门人作用的PDHK。
Chen说,“我们使用FGFR1作为平台来研究代谢酶如何被癌基因酪氨酸激酶修饰。我们发现几种癌基因酪氨酸激酶激活 PDHK,我们也发现很多种酪氨酸激酶都能在线粒体内发现。”
Chen说,这是令人吃惊的,因为人们通常认为酪氨酸激酶是在细胞膜附近保持活性从而促进癌细胞生长。
他们发现,引入一种对酪氨酸激酶不敏感的PDHK形式到人癌细胞中迫使这些细胞生长更加缓慢而且在小鼠中长成更小的肿瘤。这意味着PDHK能够作为药物靶标以便特异性地靶向癌细胞的代谢变化。
实验性药物二氯乙酸(dichloroacetate)能够让PDHK失活,目前正在新的癌症临床试验中得到使用。Chen正在与Haian Fu教授合作以便找出其他更加强有力的PDHK抑制物。(生物谷:towersimper编译)
doi:10.1016/j.molcel.2011.10.015
PMC:
PMID:
Tyrosine Phosphorylation of Mitochondrial Pyruvate Dehydrogenase Kinase 1 Is Important for Cancer Metabolism
Taro Hitosugi, Jun Fan, Tae-Wook Chung, Katherine Lythgoe, Xu Wang, Jianxin Xie, Qingyuan Ge, Ting-Lei Gu, Roberto D. Polakiewicz, Johannes L. Roesel, Georgia Z. Chen, Titus J. Boggon, Sagar Lonial, Haian Fu, Fadlo R. Khuri, Sumin Kang, Jing Chen
Many tumor cells rely on aerobic glycolysis instead of oxidative phosphorylation for their continued proliferation and survival. Myc and HIF-1 are believed to promote such a metabolic switch by, in part, upregulating gene expression of pyruvate dehydrogenase (PDH) kinase 1 (PDHK1), which phosphorylates and inactivates mitochondrial PDH and consequently pyruvate dehydrogenase complex (PDC). Here we report that tyrosine phosphorylation enhances PDHK1 kinase activity by promoting ATP and PDC binding. Functional PDC can form in mitochondria outside of the matrix in some cancer cells and PDHK1 is commonly tyrosine phosphorylated in human cancers by diverse oncogenic tyrosine kinases localized to different mitochondrial compartments. Expression of phosphorylation-deficient, catalytic hypomorph PDHK1 mutants in cancer cells leads to decreased cell proliferation under hypoxia and increased oxidative phosphorylation with enhanced mitochondrial utilization of pyruvate and reduced tumor growth in xenograft nude mice. Together, tyrosine phosphorylation activates PDHK1 to promote the Warburg effect and tumor growth.